Структура и номенклатура эйкозаноидов

Эйкозаноиды - это общая группа физиологически и фармакологически активных соединений включающая в себя простаноиды (простагландины, простоциклины, тромбоксаны) и лейкотриены.

Простагландины (Pg) [лат. prosta(ta) — предстательная железа, от греч. prostates — стоящий впереди, лат. gland(ula) — железа и лат. -in(e) — суффикс, обозначающий «подобный»] — биологически активные вещества, жирные кислоты, имеющие скелет из 20 атомов углерода и содержащие циклопентановое кольцо. Простагландины образуются в организмах большинства животных и человека из незаменимых жирных кислот. Известно около 20 природных простагландинов (рис 1). Важнейшее физиологическое действие простагландинов — способность вызывать сокращение гладких мышц; кроме того, простагландины активируют деятельность нервной системы, оказывают противозачаточное действие, регулируют выделение желудочного сока и др. Термин «Простагландины» предложен У. фон Эйлером. Простагландины стали объектом большого интереса эндокринологов сразу же после их открытия, потому что они исходно были выделены из семенной жидкости, и с тех пор полагалось, что они участвуют во многих репродуктивных процессах. Эти 20-углеродные жирные кислоты были названы простагландинами, исходя из предположения, что они возникают в простате, но в действительности оказалось, что они образуются в семенных пузырьках. Их образование ни в коей мере не ограничивается также семенной жидкостью или даже репродуктивной системой; теперь известно, что простагландины продуцируются буквально всеми тканями.

Простагландины высвобождаются из клеток преимущественно с помощью известного простагландинового транспортера. Время жизни тромбоксана и простациклина достаточно мало - от секунды до нескольких минут, поэтому путь от места синтеза до мишени должен быть достаточно коротким. В настоящее время известно не менее 9 рецепторов простагландинов.

Первоначально существовал значительный интерес к возможным эндокринным эффектам простагландинов, однако обнаружено очень мало случаев, в которых можно думать, что они действуют как настоящие гормоны. Вместо этого наиболее часто они участвуют в эндокринной регуляции как внутриклеточные модуляторы действия гормонов. Как можно было ожидать из их вездесущности, было показано, что простагландины влияют на самые различные эндокринные процессы, но иногда трудно бывает определить, является ли их действие физиологическим или фармакологическим. Следует также отметить, что хотя простагландины привлекают внимание в эндокринологии, они представляют равный интерес и для других разделов физиологии. Они обнаруживают большое разнообразие кардио-васкулярных эффектов, включая модуляцию агрегации тромбоцитов и образования бляшек, и оказывают сильное действие на респираторную систему, почечную систему, желудочно-кишечную систему и нервную систему.

Рис.1. Шесть главных природных простагландинов

Синтез простагландинов. Фермент, катализирующий первый этап синтеза простагландинов, называется PG Н2 синтазой и имеет 2 каталитических центра. Один из них называют циклооксигеназой, другой - пероксидазой. Этот фермент представляет собой димер гликопротеинов, состоящий из идентичных полипептидных цепей. Фермент имеет гидрофобный домен, погружённый в липидный слой мембран ЭР, и каталитический домен, обращённый в полость ЭР. В активном центре циклооксигеназы находится тирозин (385), в активном центре пероксидазы - простетическая группа - гем. В организме имеются 2 типа циклооксигеназ (PG Н2 синтаз). Циклооксигеназа 1 - конститутивный фермент, синтезирующийся с постоянной скоростью. Синтез циклооксигеназы 2 увеличивается при воспалении и индуцируется соответствующими медиаторами - цитокинами.

Оба типа циклооксигеназ катализируют включение 4 атомов кислорода в арахидоновую кислоту и формирование пятичленного кольца. В результате образуется нестабильное гидропероксидпроизводное, называемое PG G2. Гидропероксид у 15-го атома углерода быстро восстанавливается до гидроксильной группы пероксидазой с образованием PG Н2. До образования PG Н2 путь синтеза разных типов простагландинов одинаков. Дальнейшие превращения PG Н2 специфичны для каждого типа клеток.

Например, PG Н2 в клетках ГМК может быть восстановлен под действием PG E синтазы с образованием PG Е2 или под действием PG D синтазы с образованием PG D2. В тромбоцитах содержится фермент тромбоксансинтаза, превращающий тот же исходный PG Н2 в ТХ А2обладающий сильным сосудосуживающим действием. В клетках эндотелия под действием фермента простациклинсинтазы из PG Н2синтезируется PG I2 (простациклин), имеющий сосудорасширяющее действие.

Простациклин— высокоактивный метаболит арахидоновой кислоты. Фосфолипаза A2 отщепляет арахидоновую кислоту от фосфолипидов цитоплазматической мембраны.

ЦОГ катализирует превращение арахидоновой кислоты в нестабильное соединение ПГG2, которое спонтанно превращается в ПГH2. Простациклинсинтаза катализирет превращение ПГН2 в ПГI2 (простациклин).

Он синтезируется преимущественно в эндотелии кровеносных сосудов, а также поступает в кровеносное русло из легких.

Простациклин во многом является антагонистом тромбоксана А2, так как снижает агрегацию тромбоцитов и вызывает вазодилатацию, усиливает антикоагулянтное действие гепарина. Его антиагрегационное действие связано с активацией аденилатциклазы и повышением уровня цАМФ в тромбоцитах. Также он является сильным ингибитором агрегации тромбоцитов и вазодилятором, действующим почти на все типы гладкомышечных клеток. Обе эти активности простациклина связаны с его способностью активировать аденилатциклазу через взаимодействие со специфическими рецепторами (IP типа). Кроме того, простациклин способен ингибировать всасывание ионов натрия в прямой почечный каналец и вызывать сокращение продольных гладких мышц тонкого кишечника.

Тромбоксаны — представители семейства эйкозаноидов. Наиболее значимыми для организма являются тромбоксан A2 и тромбоксан В2. Название связано с ролью тромбоксанов в процессе свертывания крови.

Синтез происходит в тромбоцитах под влиянием фермента тромбоксан-А синтазы из эндоперекисей, образующихся из арахидоновой кислоты с помощью фермента циклооксигеназы. Период полураспада тромбоксана А2 в организме человека составляет 30 секунд.

Тромбоксаны взаимодействуют с рецепторами, сопряженными с G белком (а именно с Gq белком). Они сужают сосуды, повышают артериальное давление и активируют агрегацию тромбоцитов. Концентрация тромбоксанов находится в равновесии с уровнем их антагониста простациклина.

Тромбоксан А2 синтезируется активированными тромбоцитами. Стимулирует активацию новых тромбоцитов и их агрегацию. Агрегация тромбоцитов достигается повышением уровня экспрессии гликопротеинового комплекса GP IIb/IIIa на их мембранах. Циркулирующий фибриноген связывается с этим комплексом укрепляя тромб.

Широко используемый препарат аспирин, который ингибирует циклооксигеназу, что снижает образование предшественника тромбоксанов в тромбоцитах. Длительное назначение малых доз аспирина приводит к снижению агрегационных способностей тромбоцитов. Назначение аспирина снижает частоту случаев возникновения инфаркта миокард. Однако, одним из побочных эффектов аспирина являются чрезмерные кровотечения, возникающие из-за дефицита тромбоксанов.

Лейкотрие́ны — группа липидных высокоактивных веществ, образующаяся в организме из арахидоновой кислоты, содержащей 20-членную углеродную цепь. Один из основных эффектов лейкотриенов — бронхоспазм — лежит в основе патогенеза бронхиальной астмы.

Лейкотриены образуются из арахидоновой кислоты.

Наличие 3 сопряжённых двойных связей обусловливает название "лейкотриен". Лейкотриены также образуются из эйкозаноевых кислот, однако в их структуре отсутствуют циклы, как у простагландинов, и они имеют 3 сопряжённые двойные связи, хотя общее число двойных связей в молекуле больше. Лейкотриены С4, D4 и Е4 имеют заместители в виде трипептида глутатиона, дипептида глицилцистеина или цистеина, соответственно.

Синтез лейкотриенов идёт по пути, отличному от пути синтеза простагландинов, и начинается с образования гидроксипероксидов - гидропероксидэйкозатетраеноатов (ГПЭТЕ). Эти вещества или восстанавливаются с образованием гидроксиэйкозатетроеноатов (ГЭТЕ) или превращаются в лейкотриены. ГЭТЕ отличаются по положению гидроксильной группы у 5-го, 12-го или 15-го атома углерода, например: 5-ГЭТЕ, 12-ГЭТЕ.

Липоксигеназы действуют в 5-й, 12-й или 15-й позиции арахидоновой кислоты в зависимости от типа ткани. Например, в тромбоцитах - 12-липоксигеназа, в эозинофилах - 15-липоксигеназа.

Глюкокортикоиды ингибируют синтез всех типов эйкозаноидов, так как ингибируют фосфолипазу А2, и таким образом уменьшают количество субстрата для их синтеза. Аспирин и другие противовоспалительные препараты нестероидного действия ингибируют только циклооксигеназный путь.

Другие типы лейкотриенов образуются из LTА4, LTВ4 образуется под действием эпоксидгидролазы в лейкоцитах и клетках эпителия сосудов. Другой путь приводит к образованию группы лейкотриенов: LTC4, LTD4, LTE4. Их синтез начинается с присоединения трипептида глутатиона к 6-му атому углерода с образованием LTС4в реакции, катализируемой глутатион-8-трансферазой. В следующей реакции удаляется глутамат, и LTD4содержит дипептид глицилцистеин. На последней стадии отщепляется глицин, и LTЕ4 содержит только цистеин.

Эйкозаноиды образуются почти во всех клетках организма. Биосинтез начинается с гидролиза фосфолипидов плазматической мембраны под действием фосфолипазы А2. Активность этого фермента строго контролируется гормонами и другими биорегуляторами, сопряженными с G-белками. Свободная арахидоновая кислота также является биологически активным соединением. Однако гораздо большее значение имеют ее метаболиты: простагландины, простациклины, тромбоксаны и лейкотриены, которые носят групповое название эйкозаноиды.

К эйкозаноидам ведут два главных пути биосинтеза (рис 2.) Первый инициируется простагландин-синтазой, обладающей свойствами циклооксигеназы и пероксидазы, второй — липоксигеназой.

Простагландин-синтаза катализирует двухстадийную реакцию превращения арахидоновой кислоты в простагландин Н2. Последующие реакции, катализируемые различными ферментами, приводят к образованию простагландинов, простациклинов и тромбоксанов.

Окисление полиеновых кислот при участии липоксигеназы приводит к образованию гидроперокси- и гидроксипроизводных жирных кислот, из которых путем дегидратации и за счет различных реакций переноса образуются лейкотриены. На схеме приведены структурные формулы отдельных представителей разных групп эйкозаноидов.

Рис.2 Синтез эйкозаноидов из арахидоновои кислоты.

Циклооксигеназный путь: синтез простагландинов и тромбоксанов

С20 -три-, тетра - и пентаеновая жирные кислоты, служащие предшественниками простагландинов, входят в состав внутриклеточных фосфоглицеридов, из которых они высвобождаются под действием фосфолипазы А2. Активация фосфолипаз, ассоциированных с мембранами, происходит под действием многих факторов: гормонов, гистамина, цитокинов, механического воздействия. Этот процесс высвобождения предшественника, вероятно, играет роль регулирующей стадии в биосинтезе простагландинов, с помощью которой варьирует количество субстрата, подвергающегося последующему действию простагландинсинтазы. Последняя представляет собой связанный в мембране мультиферментный комплекс, содержащийся в микросомальной фракции тканевых гомогенатов. Необходимо отметить, что ингибиторное действие кортикостероидов на биосинтез простагландинов, связанное с торможением активности фосфолипазы А2, может служить объяснением антивоспалительного действия этих стероидных гормонов.

Фермент, катализирующий первый этап синтеза простагландинов, называется PG Н2 синтазой и имеет 2 каталитических центра. Один из них называют циклооксигеназой, другой - пероксидазой. Этот фермент представляет собой димер гликопротеинов, состоящий из идентичных полипептидных цепей. Фермент имеет гидрофобный домен, погружённый в липидный слой мембран ЭР, и каталитический домен, обращённый в полость ЭР. В активном центре циклооксигеназы находится тирозин, в активном центре пероксидазы - простетическая группа - гем. В организме имеются 2 типа циклооксигеназ (PGН2 синтаз). Циклооксигеназа 1 - конститутивный фермент, синтезирующийся с постоянной скоростью. Синтез циклооксигеназы 2 увеличивается при воспалении и индуцируется соответствующими медиаторами - цитокинами. Оба типа циклооксигеназ катализируют включение 4 атомов кислорода в арахидоновую кислоту и формирование пятичленного кольца. В результате образуется нестабильное гидропероксидпроизводное, называемое PG G2. Гидропероксид у 15-го атома углерода быстро восстанавливается до гидроксильной группы пероксидазой с образованием PG Н2. До образования PG Н2 путь синтеза разных типов простагландинов одинаков. Дальнейшие превращения PG Н2специфичны для каждого типа клеток.

Что делать, если нет взаимности? А теперь спустимся с небес на землю. Приземлились? Продолжаем разговор...

Конфликты в семейной жизни. Как это изменить? Редкий брак и взаимоотношения существуют без конфликтов и напряженности. Через это проходят все...

ЧТО ПРОИСХОДИТ, КОГДА МЫ ССОРИМСЯ Не понимая различий, существующих между мужчинами и женщинами, очень легко довести дело до ссоры...

ЧТО ТАКОЕ УВЕРЕННОЕ ПОВЕДЕНИЕ В МЕЖЛИЧНОСТНЫХ ОТНОШЕНИЯХ? Исторически существует три основных модели различий, существующих между...

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском гугл на сайте: