Сдам Сам

ПОЛЕЗНОЕ


КАТЕГОРИИ







Емпіричний ризик при деяких мультифакторіальних захворюваннях і вадах розвитку (С.І. Козлова та ін., 1996)





Захворювання, вади Емпіричний ризик  
    для сибсів, %   для потомства, %  
Аненцефалія   2–5      
Розщілини губи і/або піднебіння      
Розколина піднебіння     6–7  
Клишоногість        
Гіпоспадія 10 для братів  
Неускладнена міопія високого ступеня 10–15 10–15
Виразкова хвороба  
Псоріаз
Атопічний дерматит  
Бронхіальна астма 8–9  
Епілепсія   3–12      
Шизофренія          
якщо хворий один батько      
якщо хворі двоє батьків        
Афективні психози 5–10 %  

 

При медико-генетичному консультуванні сім’ї з приводу мультифакторіальної патології слід пам’ятати про подібні захворювання, успадковані моногенно і хромосомні й тератогенні синдроми. Значення емпіричного ризику непридатні якщо хвороба успадковується не мультифакторіально. Так, ущілина губи і піднебіння може бути симптомом близько 200 моногенних, хромосомних і тератогенних синдромів. У кожному з цих випадків ризик буде різним і залежатиме від характеру спадкування. Мультифакторіально успадковані вади можна розрізнити за ізольованістю ураження.

Генетика деяких поширених мультифакторіальних
захворювань

Розвиток молекулярної генетики спричинив ідентифікацію генів найчастіших мультифакторіальних захворювань. У різних етнічних групах поширеність алелей генів схильності і їх внесок у розвиток захворювань можуть відрізнятися.

Ішемічна хвороба серця.Розвиток ішемічної хвороби серця пов’язаний, в першу чергу, з гіперхолестеринемією. Генетичні причини гіперхолестеринемії різні, виділено моногенно успадковані форми. Це сімейна первинна гіперхолестеринемія, спричинена мутацією гена рецептора до ліпопротеїдів низької густини або гена аполіпопротеїну В100, і гіпобеталіпопротеїнемія, обумовлена мутацією гена АроВ-100 (R3500Q — заміна глутаміну на аргінін в положенні 3500). Важливу роль у розвитку полігенної гіперхолестеринемії відіграють гени аполіпопротеїну Е, гени рецепторного комплексу, що бере участь в інтерналізації ліпопротеїдів низькою густини, генетично обумовлена надмірна продукція ліпопротеїдів дуже низької густини в печінці. Для розвитку гіперхолестеринемії необхідні й додаткові середовищні фактори — велика кількість насичених жирів в раціоні і ожиріння.

Неліпідний фактор, пов’язаний з високим ризиком ІХС, — підвищення рівня гомоцистеїну в крові. Гіпергомоцистеїнемія пов’язана з 50%-м зниженням активності ферменту редуктази метилентетрагідрофолату (MTHFR, 1р36.3) через мутацію С677Т (заміна цитозину на тімін в 677 положенні). В результаті в білку відбувається заміна валіну на аланін і він стає більш термолабільним. Розповсюдження мутації С677Т серед європейців становить 5–15 %.



Порушення функції MTHFR пов’язане також з дефектом закриття нервової трубки. Матері з функціонально неповноцінним алельним варіантом гена мають підвищений ризик народження дітей з аненцефалією, спинномозковими і черепно-мозковими грижами.

Гіпертонічна хворобає полігенним захворюванням, в розвитку якого беруть участь кілька генетичних локусів і мають значення особливості дієти (високий вміст солі), способу життя (переїдання, вживання алкоголю, малі фізичні навантаження), психоемоційні і соціальні стреси. Одним із найважливіших регуляторів АТ і водно-сольового балансу служить ренін-ангіотензин-альдостеронова система. Система включає кілька основних ланок — ангіотензиноген, ренін, ангіотензинперетворювальний фермент (АПФ або АСЕ — Angiotensin Converting Factor), рецептори ангіотензину, ферменти біосинтезу стероїдів, генетичні варіанти яких можуть відігравати роль у розвитку гіпертонічної хвороби.

Із всіх компонентів системи найбільший інтерес нині привертає ангіотензин, який утворюється з неактивного ангіотензиногену в результаті дії на нього реніну і ангіотензин-перетворювального ферменту. Зв’язуючись із специфічними рецепторами, він спричинює звуження судин, стимулює продукування альдостерону, обумовлює затримку натрію і води. Для гена ангіотензину (AGT, 1q42) описано більше 15 видів поліморфізму. Серед них найбільше значення має однонуклеотидний поліморфізм цього гена, в результаті якого в білок в 235 положенні включається метіонін або треонін (М235Т). У популяції можливе існування трьох генотипів: ТТ (обидва алельні гени кодують треонін), ММ (обидва алельні гени кодують метіонін) і МТ (один алельний ген кодує метіонін, другий — треонін). У гомозигот за алелем Т рівень даного пептиду майже на 20 % вище, ніж у гомозигот за алелем М. Дослідження, проведені наприкінці 90-х рр., показали збільшення ризику розвитку артеріальної гіпертонії на 20–40 % у носіїв алеля Т, що належать до європеоїдної раси. Питання про асоціацію поліморфізму М235Т з артеріальною гіпертонією поки що залишається відкритим, оскільки цей зв’язок виявлено не всіма дослідниками.

Ренін є ключовим ферментом в утворенні ангіотензину I і розглядався як один із генів-кандидатів при пошуку генетичних детермінант артеріальної гіпертонії, однак зв’язок артеріальної гіпертонії з певними генетичними варіантами реніну поки не знайдено.

Ангіотензинперетворювальний фермент (АПФ або АСЕ) обумовлює перетворення ангіотензину I в ангіотензин II, а також брадикініну в кінін. Ген АПФ (17q24) характеризується поліморфізмом типу «вставка (форма I — присутність Alu повтору завдовжки 287 п. н.) — відсутність вставки (форма D)» у 16 інтроні. У осіб, гомозиготних за алелем D, активність ферменту в два рази вище порівняно із гомозиготами I і підвищений ризик ураження серцево-судинної системи. Виявлено асоціацію алеля D з артеріальною гіпертонією, гіпертрофією лівого шлуночка і виникненням інфаркту міокарда, розвитком діабетичної нефропатії. Частота гомозигот DD серед європейців становить приблизно 30 %.

Поліморфізм гена рецептора до ангіотензину II асоціюється з артеріальною гіпертонією, зміною стінки судин, що супроводжується розвитком їх «жорсткості» і підвищеним ризиком розвитку інфаркту міокарда.

Виявлено зв’язок з артеріальною гіпертонією генетичних варіантів синтази альдостерону і генів системи оксиду азоту.

Гени ангіотензин-ренінової системи важливі і в розвитку патології нирок. Генетичними факторами, що сприяють несприятливому перебігу ферментопатій і розвитку ХПН, є D алель АПФ і М235Т ангіотензиногену.

Цукровий діабет.Інсулінзалежний цукровий діабет (ІЗЦД) Тип 1 юнацького віку є автоімунним захворюванням, при якому відбувається деструкція бета-клітин підшлункової залози, продукуючих інсулін. Генетичну компоненту ІЗЦД вивчено поки що недостатньо. Аналіз зчеплення генів з ІЗЦД виявив один із генів-кандидатів NQО1, який відповідальний за синтез NAD(P)H — ферменту, який каталізує детоксикацію хіноїнів і захищає клітину від оксидативного стресу. Виявлено поліморфізм P183S (заміна серину на пролін в положенні 187). Гомозиготи за цією мутацією взагалі не виявляють активності білка, а у гетерозигот активність білка знижена удвічі. Низька активність ферменту може бути причиною загибелі бета-клітин підшлункової залози. Частота гомозигот (P183S/ P183S) в європейській популяції становить 3,3 %.

Встановлено тісне генетичне зчеплення ІЗЦД з генами HLA. Більше 90 % пацієнтів мають в геномі алелі DR3 і DR4, що враховується при розрахунку генетичного ризику в сім’ях із спадковою схильністю (табл. ).

Таблиця









Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском гугл на сайте:


©2015- 2018 zdamsam.ru Размещенные материалы защищены законодательством РФ.