Тема № 15: Профилактика наследственной патологии.

Профилактика наследственной патологии является важнейшей задачей современной медицины. По данным ВОЗ из всех новорожденных 3% имеют моногенную патологию, 1% - хромосомную, 2,5% - различные пороки развития, при этом 1,5% из ВПР обусловлены действием неблагоприятных экзогенных факторов (так называемыми тератогенами) во время беременности, остальные имеют генетическую природу.

Ежегодно в РФ появляется примерно 60 тысяч детей с ВПР и наследственной патологией. Около 50% перинатальной (ранней младенческой) смертности и инвалидности с детства обусловлены наследственными факторами, и примерно 30% коек в детских стационарах заняты детьми с наследственно обусловленной патологией. И хотя часть таких больных умирает, число инвалидов с детства ежегодно увеличивается на 15-20 тысяч, при средней продолжительности жизни таких больных 20-40 лет. Профилактика рождения больного ребёнка значительно дешевле его лечения и пожизненного содержания. Так по данным ВОЗ затраты на лечение и содержание больного гемофилией, муковисцидозом, синдромом Дауна в 16-25 раз превосходят затраты на профилактику рождения таких детей. В США расходы на пожизненное содержание больного с с-м Дауна составляют 250 тысяч $, в нашей стране примерно 2000 $ ежегодно.

Профилактика наследственной патологии делится на первичную, вторичную и третичную. Первичная профилактика – это мероприятия, направленные на предупреждения зачатия больного ребёнка. К мерам первичной профилактики относят улучшение среды обитания человека за счёт контроля за содержанием мутагенов и тератогенов в окружающей среде и планирование деторождения. Планируемое деторождение включает оптимальный репродуктивный возраст (для женщин: 21 – 35 лет, для мужчин до 45 лет включительно), проведение периконцепционной профилактики и сознательный отказ от деторождения в случае высокого риска рождения ребёнка с наследственной патологией. Периконцепционная профилактика – это создание оптимальных условий для созревания гамет, оплодотворения, имплантации зиготы в стенку матки и ранних фаз развития эмбриона. Цель – снизить риск рождения детей с ВПР.

1. Сахарный диабет и другие эндокринологические заболевания.

2. Повторные спонтанные аборты, мертворождения, рождения детей с хромосомными с-ми или ВПР.

3. Любые хронические заболевания, в том числе и ожирение.

4. Длительное употребление (свыше 6 месяцев) любых лекарственных препаратов, в том числе и гормональных противозачаточных средств.

Сущность: приём за 3 мес. до предполагаемого зачатия и мужчиной и женщиной поливитаминов и фолиевой кислоты. Женщина принимает данные препараты и первые 3 месяца беременности. Основное значение в этой терапии придаётся фолиевой кислоте (ФК).

В начале 90-х годов 20 века выборочные клинические исследования показали, что употребление в пищу витаминных препаратов с высоким содержанием фолиевой кислоты до беременности и в ранние сроки беременности значительно снижает частоту ВПР: головного и спинного мозга на 60-100 %, ВПР сердца – на 30-40%, пороков развития конечностей – на 35-80%. Оптимальная доза фолиевой кислоты в период зачатия и раннего эбриогенеза – 0,8 мг, при этом суточное потребление её с обычной пищей составляет всего лишь 0,2 мг. С учётом этого в США добавки этой кислоты в пищу являются обязательными с 1998 г., в Великобритании с 2000г. В этих странах ФК обогащают хлебные изделия и каши для завтрака.

Продукты, богатые ФК: брокколи, шпинат, помидоры, апельсины, печень, почки, гречневая крупа и ряд других.

Препараты: Матерна, элевит-пронаталь, отечественный комплекс для беременных гендевит в сочетании с таблеткой ФК (1 мг) и др.

Данная профилактика очень актуальна для Архангельской области, где большинство ВПР (80%) представлено дефектами нервной трубки: анэнцефалией и спинномозговой грыжей. При этом частота данных ВПР значительно превосходит частоту этих ВПР в развитых западных странах и других регионах РФ.

Вторичная профилактика – это предотвращения рождения детей (путём прерывания беременности) с тяжелыми, плохо или совсем некоррегируемыми наследственными заболеваниями или ВПР, и тем самым уменьшение генетического груза популяций человека (снижение концентрации патологических аллелей). Выявление наследственной патологии или ВПР у плода достигается с использованием методов пренатальной диагностики (ПД). ПД - это комплекс методов, направленных на дородовую диагностику врождённой или наследственной патологии у плода, приводящей к тяжелым заболеваниям в постнатальном периоде.

Методы пренатальной диагностики делятся на непрямые (объектом исследования является беременная женщина) и прямые (исследуется сам плод).

К непрямым методам относят биохимический скрининг беременных. В сыворотке крови всех беременных женщин определяется концентрация эмбрионспецифичных белков, т.е. белков, продуцируемых клетками самого плода или плаценты и поступающих в кровоток матери (три основных белка - АФП, ХГ и НЭ). Их концентрация меняется в зависимости от срока беременности и от состояния плода. Биохимический скрининг рекомендуется проводить дважды всем беременным в сроке 15-20 неделя беременности.

1. альфа-фетопротеин (АФП) - вырабатывается желточным мешком и печенью плода, экскретируется в амниотическую жидкость с мочой плода и через плаценту проникает в кровь матери, определяясь там, начиная с 5-6 недели. Концентрация АФП постоянно нарастает с увеличением срока беременности. При ряде пороков (открытые дефекты заращения невральной трубки, незаращение передней брюшной стенки, пороки ЖКТ, поликистоз почек и ряде других аномалий мочевыделительной системы, отсутствие свода черепа) концентрация АФП в крови матери резко возрастает неадекватно сроку беременности. Снижение концентрации АФП наблюдается примерно у 20% женщин, вынашивающих плод с синдромом Дауна, а повышение при наличии у плода с-ма Шерешевского - Тернера.

2. хорионический гонадотропин (ХГ) - секретируется клетками трофобласта и выявляется в сыворотке крови женщины, начиная с 10-12 дня после оплодотворения. Его концентрация быстро нарастает и достигает максимума к 8-10 неделе, а затем падает почти до нуля к 30-й неделе. Уровень ХГ при наличии у плода с-ма Дауна обычно повышается, а при ряде других хромосомных синдромов - снижается.

3. неконьюгированный эстриол (НЭ) - продуцируется фето-плацентарным комплексом, нарастая в крови матери на всём протяжении беременности. Снижение уровня НЭ указывает на наличие у плода с-ма Дауна.

Оптимальным является «тройной тест». Проведённое в оптимальные сроки с использованием трёх тест-систем исследование позволяет выявить до 80% плодов с ВПР и до 65% - с хромосомной патологией.

В РФ в большинстве регионов биохимический скрининг ограничен только однократным определением концентрации АФП, что резко снижает его диагностические возможности по сравнению со стандартными программами, основанными на тестирование сразу нескольких маркерных белков.

Итогом биохимического скрининга является отбор беременных высокого риска рождения детей с ВПР или с хромосомными болезнями. Положительный результат скрининга - только сигнал к более глубокому обследованию данной пациентки с применением прямых инвазивных методов исследования. При этом хромосомная патология будет обнаружена примерно у одной из пятидесяти беременных этой группы.

Прямые методыПД делятся на неинвазивные и инвазивные (оперативные). К прямым неинвазивным методам относятсяУЗИ плода и электрокардиография плода (применяют крайне редко для диагностики ВПР сердца в 3 триместре беременности). УЗИ позволяет выявить примерно 80 ВПР с эффективностью 80%. Наиболее хорошо диагносцируются пороки невральной трубки, хуже всего (средняя эффективность только 10%) пороки опорно-двигательного аппарата. Обычно назначают УЗИ дважды - на 10-14 и на 20-24 неделях всем беременным. Назначение УЗИ, так же, как и непрямых методов, - отбор беременных высокого риска для дальнейшего обследования. В ряде случаев по данным УЗИ (множественные ВПР и др.) может быть выдана рекомендация о необходимости прерывания беременности.

Инвазивные методы ПД – этовнутриматочные вмешательства при ультразвуковом мониторинге в операционных условиях с целью получения плодного материала для последующего гистологического, биохимического, цитогенетического или молекулярного-генетического анализов. Цитогенетический метод применяют для диагностики хромосомных с-в, молекулярно-генетические – для д-ки моногенных заболеваний. В мире число моногенных болезней доступных молекулярной д-ке чуть больше 1000, в РФ – около 40 (ФКУ, муковисцидоз, гемофилия А и В и ряд др.). В РФ ДНК–диагностика проводится только в 6 федеральных медико-генетических центрах Москвы, Санкт-Петербурга, Томска, Новосибирска и Уфы.

Абсолютные показания к инвазивной ПД, одобренные ВОЗ:

1. возраст женщины более 35 лет (в России – старше 39 лет); отца – 45 лет (в Росси возраст отца не учитывается)

2. наличие не менее 2-х самопроизвольных абортов на ранних сроках беременности;

3. наличие в семье ребенка или плода от предыдущей беременности с болезнью Дауна или другой хромосомной патологией;

4. наличие в семье ребенка или плода от предыдущей беременности с множественными врожденными пороками развития;

5. семейное носительство хромосомных перестроек;

6. моногенные заболевания, ранее диагностированные в семье или у ближайших родственников;

7. факторы риска, выявленные при биохимическом скрининге, а также наличие УЗИ-маркёров хромосомных болезней (брахицефалия, увеличение толщины воротникового пространства, т.е. шейный отёк, задержка формирования носовой кости и др.).

Наиболее распространённым инвазивным методам пренатальной диагностики является амниоцентез (применяют с 1956 г.). Амниоцентез – это получение 20-40 мл амниотической жидкости с содержащимися в ней клетками плода для последующих исследований. Техника амниоцентеза – пунктирование брюшной стенки иглой с мандреном, аспирация 40 и более мл амниотической жидкости. Процедуру осуществляют на 15-20 нед. беременности. Эффективность взятия материала – 100%. Абсолютных противопоказаний к проведению нет. Возможность осложнений (инфекции, гибель плода) – 1%.

Перспективы. В настоящее время реально доступны исследованию зародыши человека доимплантационных стадий развития, то есть в течение первых 7 дней после оплодотворения. Анализируя молекулярными или цитогенетическими методами полярные тельца или изолированные клетки (бластомеры) дробящихся зародышей, полученных в результате экстракорпорального оплодотворения можно снять или подтвердить диагноз наследственной патологии. В ряде западных центров такая доимплантационная диагностика уже проводится и зарегистрированы случаи рождения здоровых детей после такой процедуры.

Очень перспективно и получение клеток плода, флотирующих (находящихся) в крови матери. Выделение в достаточном количестве таких клеток из периферической крови матери (1клетка плода – до 1 млн. клеток матери) открывает возможность кариотипирования плода и ДНК –диагностики без инвазивных вмешательств. В настоящее время этот метод находится в стадии научных разработок.

Третичная профилактика направлена на коррекцию проявлений патологического генотипа с целью приведения фенотипа к норме (нормокопирование). Для этого необходимо осуществлять донозологическую диагностику (до появления первых клинических симптомов) наследственной патологии и проводить терапию, препятствующую развитию заболевания. Так при фенилкетонурии ранняя диагностика и своевременная диетотерапия приводят фенотип к норме, несмотря на патологический генотип. Донозологическая диагностика наследственной патологии возможна при осуществлении в стране неонатального скрининга (массового обследования новорождённых). С 2007 г. в РФ осуществляется неонатальный скриниг на 5 наследственных заболеваний: муковисцидоз, фенилкетонурия, наследственный гипотиреоз, адреногенитальный синдром, галактоземия.

Вопросы для самоконтроля:1. Сформулируйте задачи каждого уровня профилактики наследственной патологии.

2. Укажите границы оптимального репродуктивного уровня для мужчин и женщин.

3. Охарактеризуйте периконцепционную профилактику.

4. Вспомните классификацию методов пренатальной диагностики.

5. Укажите метод, позволяющий со 100% вероятностью диагностировать наличие у плода синдрома Дауна до рождения.

Вопросы к зачёту по предмету «Биология развития и эволюция»

1. Предмет «биология развития и эволюция», его содержание, связь с другими науками.

2. Современные представления о сущности жизни. Определение понятия "живое". Качественные отличия и характеристики живых систем.

3. Клетка как элементарная форма организации живой материи. Типы клеточной организации (про и эукариоты).

4. Клеточный цикл, его периодизация (интерфаза, митоз) и характеристика. Биологическое значение митоза.

5. Размножение. Классификация форм размножения, их цитологические основы. Биологическое преимущество полового размножения. Биологический аспект репродукции человека.

6. Гаметогенез (ово- и сперматогенез), его характеристика. Отличия ово- и сперматогенеза.

7. Половые клетки, их характеристика. Типы яйцеклеток. Функции женских и мужских половых клеток.

8. Мейоз, его цитологическая характеристика и биологическое значение. Нарушения механизма мейоза, их значение для индивидуального развития.

9. Онтогенез, его определение и периодизация. Типы онтогенеза, их примеры. Эволюция онтогенеза.

10. Этапы пренатального периода онтогенеза (оплодотворение, дробление, бластула, гаструла, гисто и органогенез), их характеристика и закономерности протекания. Гомология зародышевых листков.

11. Постнатальный онтогенез, его периодизация. Закономерности протекания ювенильного и пубертатного периодов. Современные представления о механизмах старения. Понятие о биологическом и хронологическом возрасте.

12. Строение и свойства нуклеиновых кислот, их роль в передаче, хранении и воспроизведении наследственной информации.

13. Принцип кодирования и реализации генетической информации в клетке: свойства генетического кода, их биологический смысл; этапы реализации информации, их характеристика.

14. Особенности молекулярного строения генов и потока информации у про- и эукариотических организмов. Значение процессинга.

15. Генетический аппарат эукариотической клетки. Роль ядра и цитоплазмы в наследственности. Особенности наследования признаков через цитоплазму.

16. Геном: понятие и краткая характеристика генома эукариот и человека.

17. Плазмон: понятие и краткая характеристика плазмона человека.

18. Кариотип, его характеристика у человека. Правила хромосом.

19. Хромосомы, их строение, химический состав, функциональное деление. Метод изучения хромосом - кариологический анализ.

20. Генетическое определение и наследование пола у человека и животных. Половой хроматин, его значение в медицинской практике.

21. Основные понятия классической генетики: генотип, ген, фенотипический признак, фенотип, гомо и гетерозигота, аллельные и неаллельные гены, рецессивные и доминантные признаки.

22. Взаимодействие аллельных генов в системе генотипа (доминирование, промежуточное наследование, кодоминирование). Рассмотреть на примерах.

23. Гибридологический метод изучения наследования признаков. Моногибридное скрещивание. Первое и второе правила Менделя. Рецессивные и доминантные признаки. Закон " чистоты гамет", его цитологические основы. Ди - и полигибридное скрещивание. Третье правило Менделя. Цитологические основы независимого комбинирования признаков. Менделирующие признаки у человека.

24. Аллельные гены. Множественный аллелизм, его происхождение, примеры у человека. Наследование групп крови АВО (Н) – системы у человека.

25. Генотип как система взаимодействующих генов. Взаимодействие неаллельных, свободно комбинирущихся генов: комплементарность, эпистаз, полимерия. Примеры у человека.

26. Моногенное и полигенное наследование. Примеры полигенных признаков у человека и закономерности их наследования. Множественный эффект гена (плейотропия). Примеры у человека.

27. Независимое комбинирование и сцепленное наследование, их цитологические основы. Сцепление генов и кроссинговер. Правило Моргана. Основные положения и значение хромосомной теории Т. Моргана. Примеры независимо комбинирующихся и сцепленных признаков у человека.

28. Аутосомные и сцепленные с полом признаки, закономерности их наследования. Х-сцепленное (доминантное и рецессивное) наследование показать на примерах у человека.

29. Моногенное наследование. Типы наследования моногенных признаков у человека: критерии, примеры.

30. Определение и формы изменчивости в зависимости от реакции генотипа. Ненаследственная изменчивость: модификации и морфозы. Примеры этих форм изменчивости у человека.

31. Формы наследственной изменчивости, их биологическое и эволюционное значение. Классификация мутаций (Мушинский, 1972).

32. Спонтанный и индуцированный мутагенез. Мутагенные факторы, их классификация, примеры. Антимутагенез. Антимутационные барьеры у эукариот.

33. Генные мутации: типы, механизмы возникновения. Наследственные болезни человека, обусловленные мутациями генов.

34. Геномные мутации (полиплоидия, анеуплоидия), механизм их возникновения. Болезни, обусловленные геномными мутациями у человека.

35. Роль наследственности и внешней среды в формировании фенотипа человека. Генетическая детерминированность нормы реакции. Болезнь – как фактор естественного отбора.

36. Роль наследственности и внешней среды в формировании фенотипа человека. Критические периоды онтогенеза человека. Профилактика врождённых пороков развития.

37. Понятие тератогенеза. Тератогенные факторы, их классификация. Примеры.

38. Врождённые пороки развития: определение, частота встречаемости, причины и механизмы возникновения. Примеры.

39. Эволюция центральной нервной системы (ЦНС) позвоночных. Филогенетически обусловленные пороки развития ЦНС у человека.

40. Понятие о наследственной патологии человека, её классификация (показать на примерах).

41. Этиология, клиника и диагностика наиболее распространенных хромосомных заболеваний: синдромы Дауна, Клайнфельтера, Шерешевского – Тёрнера, Мартина-Белла. Возможности коррекции данных заболеваний.

42. Этиология, клиника, диагностика, возможности терапии наиболее распространенных моногенных заболеваний, связанных с поражением ЦНС (наследственный гипотиреоз, фенилкетонурия, галактоземия, нейрофибраматоз).

43. Профилактика наследственных заболеваний: медико-генетическое консультирование, пренатальная диагностика, неонатальный скрининг наследственных заболеваний, периконцепционная профилактика. Уровни профилактики наследственной патологии человека.

1. Биология. /Под ред. В.Н. Ярыгина. В 2-х томах. – М.: Высшая школа, 1997, 2000, 2001.

2. Пехов А.П. Биология с основами экологии. – Санкт-Петербург, 2001.

3. Валькович Э. И. Общая и медицинская эмбриология. С-Пб, 2003.

4. Биология. /Под ред. Н.В.Чебышева/. – М.:ВУНМЦ, 2000.

1. Яблоков А.В., Юсуфов А.Г. Эволюционное учение. М.,1989.

2. Корочкин Л. И. Биология индивидуального развития. М.:МГУ, 2002.

4. Гилберт С. Биология развития. М.: Мир, 1993, т. 1-3

5. Рэфф Р., Кофман Т. Эмбрионы, гены, эволюция. М.: Мир, 1986.

6. Корочкин Л.И., Михайлов А.Т. Введение в нейрогенетику. М.: Наука, 2000.

7. Хрисанфова Е.Н. Основы геронтологии. – М: Владос. – 1999.

8. Бочков Н.П. Клиническая генетика, 2-е изд. – М.: ГЭОТАР – Мед, 2001.

9. Заяц Р.Г., Рачковская И.В. Основы общей и медицинской генетики. Минск, «Вышейшая школа», 2003.

10. Корочкин Л. И. Геном, клонирование, происхождение человека. Фрязино:Век2, 2004

ЧТО ТАКОЕ УВЕРЕННОЕ ПОВЕДЕНИЕ В МЕЖЛИЧНОСТНЫХ ОТНОШЕНИЯХ? Исторически существует три основных модели различий, существующих между...

Что делать, если нет взаимности? А теперь спустимся с небес на землю. Приземлились? Продолжаем разговор...

Что делает отдел по эксплуатации и сопровождению ИС? Отвечает за сохранность данных (расписания копирования, копирование и пр.)...

ЧТО ПРОИСХОДИТ ВО ВЗРОСЛОЙ ЖИЗНИ? Если вы все еще «неправильно» связаны с матерью, вы избегаете отделения и независимого взрослого существования...

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском гугл на сайте: