Виды и функции клеточных онкогенов, роль онкобелков в нарушении функции трансформированных клеток. Понятие об антионкогенах.

Продукты деятельности онкогенов — онкобелки в следовых количествах синтезируются и в нормальных клетках, функционируя в них как регуляторы чувствительности их рецепторов к факторам роста или как синергисты послед­них. Многие онкобелки гомологичны или родственны ростовым факторам: тромбоцитарному (ТФР), эпидермальному (ЭФР), инсулинподобному и др. На­ходясь под контролем регуляторных механизмов целостного организма, фактор роста, действуя прерывисто, обеспечивает процессы регенерации. Выйдя из-под контроля, он «работает» перманентно, вызывая безудержную пролифера­цию и подготавливая почву для процесса малигнизации (теория «самозатяги­вающейся петли»). Так, добавление ТФР в культуру нормальных клеток, имеющих соответствующие рецепторы, может вызывать обратимые фенотипи-ческие изменения, сходные с трансформацией: круглые клетки превращаются в веретенообразные, растут многослоем. Большая часть онкобелков принадлежит к протеинкиназам. Известно, что рецепторы факторов роста на своей внутрен­ней, погруженной в цитоплазму стороне несут каталитическую часть протеин-киназы или гуанилат-циклазы.

Механизмы действия онкогенов и их продуктов — онкобелков можно подразделить на три основные категории (рис. 5).

Онкобелки могут имитировать действие факторов роста, оказывая влияние на синтезирующие их клетки по аутокринному пути (синдром «самозатягивающейся петли»; рис. 5, Б).

Онкобелки могут модифицировать рецепторы факторов роста, имитируя ситуацию, характерную для взаимодействия рецептора с соответствующим фактором роста, без его действия (рис. 5, В).

Продукты онкогенов могут действовать на ключевые внутриклеточные процессы, участвующие в контроле роста клеток без внешней их стимуляции. Так, продукт гена sre, являющийся тирозинпротеинкиназой, может воздействовать на митотическую активность клетки и тем самым влиять на фосфори лирование ключевых регуляторных белков. Аналогичный эффект возможен при действии продукта гена ras, стимулирующего (опосредованно) активность аденилатциклазы.

Многоэтапность процесса онкогенеза

В становлении неопластического фенотипа принимает участие не один онкоген а последовательно включающиеся в данный процесс несколько (по меньшей мере два) онкогена. Этот феномен лежит в основе еще одного явле­ния характерного для канцерогенеза, — многоэтапное™, многоступенчато­сти процесса, причем два этапа решающие. На первом этапе происходит им-мортелизация популяции клеток, т.е. процесс, формирующий их способность беспредельно размножаться. В нем принимают участие ядерные онкогены, он-кобелки которых поступают в ядро. На втором этапе совершается процесс, ме­няющий характер роста клетки, определяющий ее агрессивность. К этому причастны в основном мембранные онкогены, онкобелки которых накаплива­ются в мембранах. Предполагается, что непрерывное деление клеток — функ­ция ядра, а агрессивный (инфильтрирующий) их рост— функция мембран.

Антионкогены и их роль в онкогенезе

В геноме клетки имеется и второй класс опухолеродных генов — гены-супрессоры (антионкогены). В отличие от онкогенов, они контролируют синтез не стимуляторов роста, а его ингибиторов (подавляют активность онкогена и соответственно — размножение клеток; стимулируют их дифференцировку). Нарушение баланса процессов синтеза стимуляторов и ингибиторов роста и лежит в основе трансформации клетки в опухолевую (рис. 6). Впервые ген-супрессор был обнаружен в 1985 году при исследовании ретинобластомы — злокачественной опухоли сетчатки глаза у детей. Выяснилось, что в клетках опухоли ген, локализующийся в нормальных клетках в длинном плече 13-й хромосомы, отсутствует или в результате мутации утратил функциональную активность. Кодируемый этим геном (РБ) белок (р 100) регулирует активность генов (в частности, онкогенов), вызывающих опухолевую трансформацию клеток сетчатки глаза. С помощью методов генной инженерии он был выделен и перенесен в безудержно размножающиеся клетки культуры ретинобластомы. Раковые клетки, получив отсутствующий ген, стали вырабатывать белок р100, который блокировал действие онкогена. В результате опухолевые клетки превратились в нормальные, жили положенный им срок, старели и погибали. В последующем было установлено, что РБ-ген отсутствует в 40 % случаях рака мо­чевого пузыря, почти во всех случаях рака легких, молочной железы, саркомы костей. При других формах злокачественных новообразований отсутствуют другие гены (возможно, супрессоры) различных хромосом.

ЧТО И КАК ПИСАЛИ О МОДЕ В ЖУРНАЛАХ НАЧАЛА XX ВЕКА Первый номер журнала «Аполлон» за 1909 г. начинался, по сути, с программного заявления редакции журнала...

Живите по правилу: МАЛО ЛИ ЧТО НА СВЕТЕ СУЩЕСТВУЕТ? Я неслучайно подчеркиваю, что место в голове ограничено, а информации вокруг много, и что ваше право...

Что способствует осуществлению желаний? Стопроцентная, непоколебимая уверенность в своем...

Конфликты в семейной жизни. Как это изменить? Редкий брак и взаимоотношения существуют без конфликтов и напряженности. Через это проходят все...

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском гугл на сайте: