|
|
PEO (прогрессирующей экстраофтальмоплегией)проявляется параличом экстраокулярных мускул, включая птоз
Синдром Kearns-Sayre ("Kearns-Sayre syndrome" - KSS). клинически проявляется в развитии: - упомянутой хронической наружной офтальмоплегией РЕО в сочетании с - нарушением сердечного ритма, - пигментной дегенерацией сетчатки.
СЛАЙД ДЕЛЕЦИИ мхДНК (ВЫПАДЕНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ИНФОРМАЦИИ) И их последствия
Ближайшие родственники - ни матери, ни дети этих пациентов с PEO или KSS не были клинически поражены и у них не было делеций в мхДНК.
Т.О. эти мутации потомством не наследуются. Примечательно, что каждый пациент имел только ОДИН вид делеции различные пациенты имеют обычно РАЗНЫЕ делеции.
Это означает наличие клональной экспансии одиночной делеции молекулы мхДНК - что возникло ранее в ООГЕНЕЗЕ или ЭБРИОГЕНЕЗЕ ПРИЧИНЫ НЕ ИЗВЕСТНЫ
СЛАЙД ДЕЛЕЦИИ мхДНК (ВЫПАДЕНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ИНФОРМАЦИИ) И их последствия
При незначительном содержании делетированной мхДНК в тканях организма клинические проявления болезни НЕ ФИКСИРУЮТСЯ.
При УВЕЛИЧЕНИИ количества повреждённой делециями мхДНК картина меняется.
Синдром Pearson, поражение костного мозга, мышц, поджелудочной железы
и 2 Синдром KSS могут являться фенотипическими проявлениями одного и того же дефекта делеции мхДНК в ЗАВИСИМОСТИ ОТ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ И ОТНОСИТЕЛЬНОГО СОДЕРЖАНИЯ МУТАНТНОЙ мхДНК в тканях организма
СЛАЙД ДУПЛИКАЦИЯ мхДНК И их последствия
Две формы мхДНК – одна полноразмерная молекула ДНК и одна - делетированная, соединённые с различными областями генов,
эти поражения выявлены при
митохондриальных миопатиях и множественных поражениях других органов и систем (повреждение кожи, диаррея, инсулинозависимый сахарный диабет, атаксия, глухота, слепота, психомоторная задержка развития.
Было обнаружено, что и дупликация мхДНК также может приводить к появлению KSS и PEO Кроме того к: - изолированному двустороннему асимметричному птозу - двустороннему птозу, сочетающемуся с офтальмо парезом и слабостью мышц нижних конечностей - дилятационная кардиопатия
СЛАЙД ОСОБЕННОСТИ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ БОЛЕЗНЕЙ
Мутации при PEO/KSS, демонстрируют ключевые концепции митохондриальной биологии:
НИЗКИЕ ПОРОГИ ПРИ МХ ДИСФУНКЦИЯХ В КЛЕТКЕ
Генетика МХ – популяционная
В каждой клетке одно ядро, но сотни и даже тысячи митохондрий (в зависимости от энергетических потребностей клетки)
В каждой органелле до 5 митохондриальных геномов
Кардиомиоцит может содержать до 50.000 мхДНК
Сердце, скелетная мышца, мозг, глаз имеют особенно ВЫСОКИЕ требования к потреблению энергии окисления и относительно НИЗКИЕ пороги для митохондриальных дисфункций, по сравнению с другими тканями - такими как печень, кровь и кожа.
СЛАЙД ОСОБЕННОСТИ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ БОЛЕЗНЕЙ
РАЗЛИЧИЕ ФЕНОТИПИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ ПРИ РАЗЛИЧНОМ КОЛИЧЕСТВЕ МУТАНТНЫХ МХ ДНК КЛЕТКИ
МХ ДНК ГОМОПЛАЗМИЧНА (у нормальных людей все мхДНК идентичны)
Пациенты с МХ болезнями (LHON) имеют различные уникальные мутантные мхДНК, как пример ГОМОПЛАЗМИЧНОЙ ситуации
или они могут содержать СМЕСЬ нормальных и мутантных мхДНК - как пример ГЕТЕРОПЛАЗМИИ
В случае присутствия большого количества мхДНК в клетке пропорция мутантной мхДНК в определённых тканях может составлять от 0 до 100 процентов.
Фенотипические последствия наличия 20 % мутантных мхДНК в ткани будет очень отличаться от наличия 90 % мутантных мхДНК.
СЛАЙД ОСОБЕННОСТИ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ БОЛЕЗНЕЙ
ИЗОЛЯЦИЯ МИТОТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ МХ ДНК ОТ КЛЕТОЧНОГО ЦИКЛА
Если пациент- гетероплазмичен часть мутантной мхДНК может меняться в пространстве (среди тканей),
и во времени (в процессе жизни пациента)
Это означает, что пациент может жить с одним спектром симптомов в начале жизни и с другими симптомами в более поздние жизненные периоды.
СЛАЙД ОСОБЕННОСТИ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ БОЛЕЗНЕЙ
ПРИМЕРЫ
гигантская делеция обнаружена при
Синдром KSS ( Kearns-Sayre Syndrom ) пациенты имеют до 80 % полной мхДНК делеции мхДНК в мышцах, и 5 % (или меньше) в крови
синдроме Pearson (фатальные гематологические нарушения с глубокой редукцией красных и белых клеток и тромбоцитов в циркулирующей крови)
эти цифры практически прямо противоположны.
СЛАЙД ОСОБЕННОСТИ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ БОЛЕЗНЕЙ
ДРАМАТИЧЕСКИЙ ПРИМЕР У детей, страдающих синдромом Pearson для коррекции их панцитемии проводят серию терапевтических переливаний крови, чтобы временно перевести синдром Pearson в симптомы KSS ранней юности, когда пропорция ДНК делеций увеличена в мышцах при снижении уровня делеций в крови.
СЛАЙД ОСОБЕННОСТИ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ БОЛЕЗНЕЙ ПРИМЕР Клинические последствия порогового эффекта
Патогенез мутации гена, Отвечающего за формирование 6-ой субъединицы АТФ-азы.
- Относительно низкие уровни (10-50 %) мутации не причинят явных видимых последствий.
- если ребёнок рождается с 60-80 % мутантной мхДНК – это приведёт к развитию NARP (нейропатия, атаксия и пигментный ретинит), которые приносят пациентам страдания, но не являются фатальными,
- если ребёнок рождается с высоким уровнем мутаций (более 90 %) - это приводит с смертельному исходу от различных нарушений, наследуемому по материнской линии синдрому Leigh - разрушительной митохондриальной энцефалопатии)
СЛАЙД МУТАЦИИ В ГЕНАХ тРНК И их последствия
синдром MERRF ("myoclonus epilepsy with RRF" - миоклональная эпилепсия с RRF - энцефаломиопатия
наследуемая по материнской линии энцефаломиопатия Припадки миоклонуса, миопатия мозжечковая атаксия, потеря слуха поражение печени и почек.
СЛАЙД МУТАЦИИ В ГЕНАХ тРНК И их последствия
Синдром MELAS ("mitochondrial encephalo myopathy with lactic acidosis and stroke like episodes" - митохондриальная энцефаломиопатия с лактозным ацидозом и паралич-подобными эпизодами) –
наследуемая по материнской линии паралич подобные эпизодами, лакто ацидозом, наличие RRF, корковой слепотой, апоплексическими ударами, деменция, рецидивирующими головные боли, рвотой
СЛАЙД МУТАЦИИ В ГЕНАХ тРНК И их последствия
ПРИЧИНЫ MERRF Точечная мутация мхДНК в гене лизиновой тРНК. приводит к глубоким расстройствам синтеза митохондриального белка дыхательных комплексов I и II
Гистохимические проявления дефицита дыхательной цепи и соответствующие нарушения функции мышечного аппарата клетки, выявляются благодаря гистохимической окраске на компенсаторно повышенную активность сукцинатдегидрогеназы (окраска по Гомори помогает выявить RRF)
и резко сниженную активность цитохром-С-оксидазы.
в виде многочисленных RRF (неровные красные нити) все они - дефицитны по цитохром-С-оксидазе.
СЛАЙД МУТАЦИИ В ГЕНАХ тРНК И их последствия
ПРОЯВЛЕНИTЕ MERRF
Риск проявления при передаче MERRF в поколениях зависит от доли мутантной мхДНК в лимфоцитах матери
тяжесть заболевания и степень выраженности биохимических нарушений определяется соотношением нормальной и мутантной мхДНК в клетках у больных:
94-96 % мутантной формы мхДНК – резкое снижение активности ферментов ДЦ 61-92 % процесс окислительного фосфорилирования - протекает нормально.
СЛАЙД МУТАЦИИ В ГЕНАХ тРНК И их последствия ПРИЧИНЫ MELAS ("mitochondrial encephalo myopathy with lactic acidosis and stroke like episodes" - митохондриальная энцефаломиопатия с лактозным ацидозом и паралич-подобными эпизодами) –
точечная мутация в гене ND4 лейциновой тРНК дефект белкового синтеза и нарушение функционирования дыхательного комплекса I дефект отличался от дефекта при MERRF
СЛАЙД МУТАЦИИ В ГЕНАХ рРНК И их последствия
Мутация в одном из двух закодированных в мхДНК генах рРНК (наследуемая по материнской линии) развитие глухоты в ответ на употребление аминогликозидных антибиотиков (каномицин и гентамицин).
Эти антибиотики связываются со специфической областью мхДНК-кодировки 12S рРНК, где локализована мутация и повреждают белковый синтез в МХ.
Без присутствия этих антибиотиков мутация фенотипически себя не проявляет.
СЛАЙД МУТАЦИИ В ГЕНАХ рРНК И их последствия
Мутация в гене 16S рРНК приводит к развитию резистентности к токсическому влиянию хлорамфеникола – веществу, которое связывается с нормальной субъединицей 16S рРНК и приводит к полному ингибированию процесса трансляции в МХ.
Эта резистентность - единственный обнаруженный вариант проявления данной мутации в мхДНК генах рРНК.
СЛАЙД  Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском гугл на сайте:
|