Сдам Сам

ПОЛЕЗНОЕ


КАТЕГОРИИ







PEO (прогрессирующей экстраофтальмоплегией)





проявляется параличом экстраокулярных мускул,

включая птоз

 

Синдром Kearns-Sayre

("Kearns-Sayre syndrome" - KSS).

клинически проявляется в развитии:

- упомянутой хронической наружной офтальмоплегией РЕО

в сочетании с

- нарушением сердечного ритма,

- пигментной дегенерацией сетчатки.

 

СЛАЙД

ДЕЛЕЦИИ мхДНК

(ВЫПАДЕНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ИНФОРМАЦИИ)

И их последствия

 

Ближайшие родственники

- ни матери, ни дети этих пациентов

с PEO или KSS

не были клинически поражены и

у них не было делеций в мхДНК.

 

Т.О. эти мутации потомством не наследуются.

Примечательно, что

каждый пациент имел только ОДИН вид делеции

различные пациенты имеют обычно РАЗНЫЕ делеции.

 

Это означает наличие

клональной экспансии одиночной делеции молекулы мхДНК

- что возникло ранее в ООГЕНЕЗЕ или ЭБРИОГЕНЕЗЕ

ПРИЧИНЫ НЕ ИЗВЕСТНЫ

 

СЛАЙД

ДЕЛЕЦИИ мхДНК

(ВЫПАДЕНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ИНФОРМАЦИИ)

И их последствия

 

При незначительном содержании

делетированной мхДНК в тканях организма

клинические проявления болезни

НЕ ФИКСИРУЮТСЯ.

 

При УВЕЛИЧЕНИИ количества

повреждённой делециями мхДНК

картина меняется.

 

Синдром Pearson,

поражение костного мозга, мышц, поджелудочной железы

 

и 2 Синдром KSS

могут являться фенотипическими проявлениями

одного и того же дефекта делеции мхДНК

в ЗАВИСИМОСТИ ОТ

РАСПРЕДЕЛЕНИЯ И ОТНОСИТЕЛЬНОГО СОДЕРЖАНИЯ

МУТАНТНОЙ мхДНК в тканях организма

 

СЛАЙД

ДУПЛИКАЦИЯ мхДНК

И их последствия

 

Две формы мхДНК –

одна полноразмерная молекула ДНК и

одна - делетированная,

соединённые с различными областями генов,

 

эти поражения выявлены при



 

митохондриальных миопатиях и

множественных поражениях других органов и систем

(повреждение кожи, диаррея, инсулинозависимый сахарный диабет, атаксия,

глухота, слепота, психомоторная задержка развития.

 

Было обнаружено, что и дупликация мхДНК также может

приводить к появлению KSS и PEO

Кроме того к:

- изолированному двустороннему асимметричному птозу

- двустороннему птозу, сочетающемуся с офтальмо парезом

и слабостью мышц нижних конечностей

- дилятационная кардиопатия

 

 

СЛАЙД

ОСОБЕННОСТИ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ БОЛЕЗНЕЙ

 

Мутации при PEO/KSS,

демонстрируют ключевые концепции

митохондриальной биологии:

 

НИЗКИЕ ПОРОГИ ПРИ МХ ДИСФУНКЦИЯХ В КЛЕТКЕ

 

Генетика МХ – популяционная

 

В каждой клетке

одно ядро, но

сотни и даже тысячи митохондрий

(в зависимости от энергетических потребностей клетки)

 

В каждой органелле

до 5 митохондриальных геномов

 

Кардиомиоцит может содержать

до 50.000 мхДНК

 

Сердце, скелетная мышца, мозг, глаз имеют

особенно ВЫСОКИЕ требования к потреблению энергии окисления и

относительно НИЗКИЕ пороги для митохондриальных дисфункций,

по сравнению с другими тканями - такими как печень, кровь и кожа.

 

СЛАЙД

ОСОБЕННОСТИ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ БОЛЕЗНЕЙ

 

РАЗЛИЧИЕ ФЕНОТИПИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ ПРИ РАЗЛИЧНОМ КОЛИЧЕСТВЕ МУТАНТНЫХ МХ ДНК КЛЕТКИ

 

МХ ДНК ГОМОПЛАЗМИЧНА

(у нормальных людей все мхДНК идентичны)

 

Пациенты с МХ болезнями (LHON) имеют различные

уникальные мутантные мхДНК, как пример ГОМОПЛАЗМИЧНОЙ

ситуации

 

или они могут содержать СМЕСЬ нормальных и

мутантных мхДНК - как пример ГЕТЕРОПЛАЗМИИ

 

В случае присутствия большого количества мхДНК в клетке

пропорция мутантной мхДНК в определённых тканях

может составлять от 0 до 100 процентов.

 

Фенотипические последствия наличия

20 % мутантных мхДНК в ткани

будет очень отличаться от наличия 90 % мутантных мхДНК.

 

 

СЛАЙД

ОСОБЕННОСТИ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ БОЛЕЗНЕЙ

 

ИЗОЛЯЦИЯ МИТОТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ МХ ДНК

ОТ КЛЕТОЧНОГО ЦИКЛА

 

Если пациент- гетероплазмичен

часть мутантной мхДНК может меняться

в пространстве (среди тканей),

 

и во времени (в процессе жизни пациента)

 

Это означает, что пациент может жить

с одним спектром симптомов в начале жизни и

с другими симптомами в более поздние жизненные периоды.

 

 

СЛАЙД

ОСОБЕННОСТИ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ БОЛЕЗНЕЙ

 

ПРИМЕРЫ

 

гигантская делеция обнаружена при

 

Синдром KSS ( Kearns-Sayre Syndrom )

пациенты имеют

до 80 % полной мхДНК делеции мхДНК в мышцах,

и 5 % (или меньше) в крови

 

синдроме Pearson (фатальные гематологические нарушения

с глубокой редукцией красных и белых клеток

и тромбоцитов в циркулирующей крови)

 

эти цифры практически прямо противоположны.

 

СЛАЙД

ОСОБЕННОСТИ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ БОЛЕЗНЕЙ

 

ДРАМАТИЧЕСКИЙ ПРИМЕР

У детей, страдающих синдромом Pearson

для коррекции их панцитемии

проводят серию терапевтических переливаний крови,

чтобы временно перевести синдром Pearson

в симптомы KSS ранней юности,

когда пропорция ДНК делеций увеличена в мышцах

при снижении уровня делеций в крови.

 

 

СЛАЙД

ОСОБЕННОСТИ МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ БОЛЕЗНЕЙ

ПРИМЕР

Клинические последствия порогового эффекта

 

Патогенез мутации гена,

Отвечающего за формирование 6-ой субъединицы АТФ-азы.

 

- Относительно низкие уровни (10-50 %) мутации не причинят

явных видимых последствий.

 

- если ребёнок рождается с 60-80 % мутантной мхДНК –

это приведёт к развитию NARP

(нейропатия, атаксия и пигментный ретинит),

которые приносят пациентам страдания,

но не являются фатальными,

 

- если ребёнок рождается с высоким уровнем мутаций

(более 90 %) - это приводит с смертельному исходу

от различных нарушений, наследуемому по материнской линии

синдрому Leigh - разрушительной митохондриальной энцефалопатии)

 

 

СЛАЙД

МУТАЦИИ В ГЕНАХ тРНК

И их последствия

 

синдром MERRF ("myoclonus epilepsy with RRF"

- миоклональная эпилепсия с RRF

- энцефаломиопатия

 

наследуемая по материнской линии энцефаломиопатия

Припадки миоклонуса,

миопатия

мозжечковая атаксия,

потеря слуха

поражение печени и почек.

 

 

СЛАЙД

МУТАЦИИ В ГЕНАХ тРНК

И их последствия

 

Синдром MELAS

("mitochondrial encephalo myopathy with lactic acidosis and stroke like episodes" - митохондриальная энцефаломиопатия с лактозным ацидозом и паралич-подобными эпизодами) –

 

наследуемая по материнской линии

паралич подобные эпизодами,

лакто ацидозом,

наличие RRF,

корковой слепотой,

апоплексическими ударами,

деменция,

рецидивирующими головные боли,

рвотой

 

 

СЛАЙД

МУТАЦИИ В ГЕНАХ тРНК

И их последствия

 

ПРИЧИНЫ MERRF

Точечная мутация мхДНК в гене лизиновой тРНК.

приводит к глубоким расстройствам

синтеза митохондриального белка

дыхательных комплексов I и II

 

Гистохимические проявления дефицита дыхательной цепи

и соответствующие нарушения функции мышечного аппарата клетки,

выявляются благодаря гистохимической окраске

на компенсаторно повышенную активность

сукцинатдегидрогеназы (окраска по Гомори помогает выявить RRF)

 

и резко сниженную активность

цитохром-С-оксидазы.

 

в виде многочисленных RRF

(неровные красные нити)

все они - дефицитны по цитохром-С-оксидазе.

 

СЛАЙД

МУТАЦИИ В ГЕНАХ тРНК

И их последствия

 

ПРОЯВЛЕНИTЕ MERRF

 

Риск проявления при передаче MERRF в поколениях

зависит от доли мутантной мхДНК в лимфоцитах матери

 

тяжесть заболевания и степень выраженности

биохимических нарушений определяется

соотношением нормальной и мутантной мхДНК в клетках у больных:

 

94-96 % мутантной формы мхДНК

– резкое снижение активности ферментов ДЦ

61-92 % процесс окислительного фосфорилирования

- протекает нормально.

 

 

СЛАЙД

МУТАЦИИ В ГЕНАХ тРНК

И их последствия

ПРИЧИНЫ MELAS

("mitochondrial encephalo myopathy with lactic acidosis and stroke like episodes" - митохондриальная энцефаломиопатия с лактозным ацидозом и паралич-подобными эпизодами) –

 

точечная мутация

в гене ND4 лейциновой тРНК

дефект белкового синтеза и нарушение функционирования

дыхательного комплекса I

дефект отличался от дефекта при MERRF

 

 

СЛАЙД

МУТАЦИИ В ГЕНАХ рРНК

И их последствия

 

Мутация в одном из двух закодированных в мхДНК генах рРНК

(наследуемая по материнской линии)

развитие глухоты

в ответ на употребление

аминогликозидных антибиотиков

(каномицин и гентамицин).

 

Эти антибиотики связываются

со специфической областью мхДНК-кодировки 12S рРНК,

где локализована мутация и

повреждают белковый синтез в МХ.

 

Без присутствия этих антибиотиков мутация фенотипически себя не проявляет.

 

 

СЛАЙД

МУТАЦИИ В ГЕНАХ рРНК

И их последствия

 

Мутация в гене 16S рРНК

приводит к развитию

резистентности к

токсическому влиянию хлорамфеникола –

веществу, которое связывается с нормальной субъединицей 16S рРНК и

приводит к полному ингибированию процесса трансляции в МХ.

 

 

Эта резистентность - единственный обнаруженный вариант проявления

данной мутации в мхДНК генах рРНК.

 

 

СЛАЙД









Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском гугл на сайте:


©2015- 2019 zdamsam.ru Размещенные материалы защищены законодательством РФ.