МУТАЦИИ СНИЖАЮЩИЕ ЧИСЛО КОПИЙ мхДНК

И их последствия

LIRL - летальная инфантильная дыхательная недостаточность

LAS синдром молочнокислого ацидоза

миопатия, нефропатия, печёночная недостаточность

ПРИЧИНЫ

Резкое снижение

содержания мх ДНК при их репликации

(истощение или диплеция)

в различных тканях

(до 1-2 % от нормы).

Результат воздействия НЕКОГО МУТАНТНОГО БЕЛКА,

регулирующего репликацию мхДНК.

Подтверждений этому пока не обнаружено

СЛАЙД

МУТАЦИИ СНИЖАЮЩИЕ ЧИСЛО КОПИЙ мхДНК

И их последствия

Может быть вызвана токсинами окружающей среды.

Лечение СПИДа

AZT (азидотимидин) – аналог нуклеозида ddC (модифицированный цитозин)

ddI (модифицированный инозит)

являются причиной миопатии

мышечная слабость

наличие RRF ( биопсия мышц)

МЕХАНИЗМ

ингибирование ПОЛИМЕРАЗЫ мхДНК AZT

СЛАЙД

НАСЛЕДОВАНИЕ МХ БОЛЕЗНЕЙ

По Менделю

Кроме наследования по материнской линии и

Спорадических мутаций в мхДНК

существуют также ошибки в мхДНК,

наследуемые по механизмам

постулатов учения Менделя.

Эта ситуация была подтверждена двумя открытиями.

1 Наследование РЕО

(прогрессирующая внешняя офтальмоплягия)

по аутосомно-доминантному признаку,

при которой пациенты имеют множественные

делеции мхДНК в мышце.

Оказалось, что количество этих делеций

увеличивается на протяжении всей жизни пациента –

что связано и с ядерными генами

(кодирующими фермент РЕКОМБИНАЗУ),

которые в процессе мутации увеличивают

склонность к возникновению делеций мхДНК.

СЛАЙД

НАСЛЕДОВАНИЕ МХ БОЛЕЗНЕЙ

По Менделю

2. Поражённые болезнью дети имеют

количественную ошибку в копиях мхДНК,

Этот "сидром истощения (диплеции)"

выражен только в специфических тканях

(либо только в мышцах, либо в печени, либо в мышцах и почке)

Этот дефект, вероятно, аутосомно-рецессивный.

Как в случае с РЕО,

дефект в гене пока не идентифицирован

СЛАЙД

НАСЛЕДОВАНИЕ МХ БОЛЕЗНЕЙ

Ядерным и митохондриальным локусами

Существует предположение, что некоторые заболевания могут

быть обусловлены воздействием двух локусов –

ядерного и митохондриального.

Двухлокусная модель

не исключается для

LHON и DEAF

(нейросенсорная потеря слуха).

В свою очередь нарушения мхДНК оказывает влияние на

Экспрессию ядерных генов.

Так при синдроме KSS делеция в мхДНК приводит к

снижению синтеза мРНК субьединиц 6-8 АТФ-азы и

наблюдается снижение синтеза мРНК бетта-субьединицы АТФ-азы,

кодируемой ядерным геномом.

СЛАЙД

Мутации мх ДНК в каждом из нас ?

МХ болезни встречаются относительно редко.

А существуют ли

клинические случаи

более общего порядка

связанные с мутациями в мхДНК ?

ТРИ момента позволяющие ответить “ДА”

СЛАЙД

Мутации мх ДНК в каждом из нас ?

1 КАРДИОПАТИИ различного генеза встречаются в клинике -

и часто наблюдаются как проявления многих МХБ

когда миокардиопатия является ведущим клиническим проявлением –

её необходимо дифференцировать с не митохондриальными формами

этого патологического состояния.

необходимо верно найти патогенетические звенья этого заболевания.

И генетический анализ здесь может быть необходим.

СЛАЙД

Мутации мх ДНК в каждом из нас ?

2 ДИАБЕТ с необычайной частотой обнаруживается при МХБ

Около одной трети всех пациентов с РЕО, KSS, MELAS имеют

диабет второго типа и все они моложе традиционного возраста,

характерного для его проявления

Многочисленные группы исследователей

по всему миру проследили родословные

больных, у которых диабет,

наследуемый по материнской линии

и часто сцепленный с глухотой,

оказывается

напрямую связан с точечными мутациями

в ND1 мхДНК (включая мутацию при

MELAS в лейциновой тРНК и

в дуплицированных мхДНК,

СЛАЙД

Мутации мх ДНК в каждом из нас ?

3 СТАРЕНИЕ

самая распространённа "болезнь" -

Делеции в геноме мхДНК

(как у пациентов с MERRF, РЕО и KSS)

встречаются

и у здоровых людей среднего и пожилого возраста.

в чрезвычайно малом числе

(1-2 % от общего количества мхДНК)

заметно различимым лишь только

в полимеразной цепной реакции

СЛАЙД

Мутации мх ДНК в каждом из нас ?

Эти делеции в мхДНК

увеличиваются по экспоненте

в долго живущих тканях

(мышцы и мозг),

в то время как их накопление

Очень низко

в быстро обновляющихся тканях

(кровь, печень).

Биологическая сущность этого факта

пока неясна,

так же мы не знаем

может ли несколько процентов

мхДНК с делециями,

распределённых разнородно

среди мышечных волокон или нейронов

являться причиной выраженной

митохондриальной дисфункции.

Однако многие симптомы МХБ

(диабет, потеря слуха, деменция и мышечная слабость)

отличительные признаки возраста.

СЛАЙД

Мутации мх ДНК в каждом из нас ?

Мутационные мхДНК

могут играть существенную роль

в прогрессирующих симптомах

поздно начинающихся

Нейро дегенеративных болезней

болезнь Alzheimer и (AD)

болезнь Parkinson (PD)

болезнь Hungtington

СЛАЙД

Мутации мх ДНК в каждом из нас ?

"митохондриальная болезнь старения"

предложенная James Fleming и

развитая Bruce Amers и Anthony Linnane

живёт и процветает.

Митохондрии – источники

большинства свободных радикалов клетки

и этот факт напрямую связан со

"свободно радикальной теорией старения",

Denham Harmon

их объединил

в одну унитарную гипотезу.

СЛАЙД

Митохондриальные наследственные болезни у человека

(D.Wallace, 1992)

1.Миссенс-мутантные

(аминокислотные замены в компонентах I III IY

дыхательной цепи)

- нейроофтальмопатия Leber (Лебер)

- пигментный ретинит

- разрушительной митохондриальной энцефалопатии.

(синдрому Leigh)

2.Мутации в генах тРНК

- синдром MERRF

- синдром MELAS

3.Делеции или дупликации участков мхДНК

- наружняя офтальмоплегия - PEO

- синдром Kearns-Sayre - KSS (Кернса-Сайера).

- синдром Pearson (Пирсона)

- изолированный двусторонний ассиметричный птоз

- двусторонний птоз, сочетающийся с офтальмопарезом

и слабостью мышц нижних конечностей

- дилятационная кардиопатия

4.Мутации, снижающие число копий мтДНК

- летальная инфантильная дыхательная недостаточность

- синдром молочнокислого ацидоза

5.Мутации в генах рРНК

- развитие глухоты в ответ на употребление аминогли-

козидных антибиотиков - таких как каномицин и гентамицин.

- развитию резистентности к токсическому влиянию

хлорамфеникола

СЛАЙД

АВТОР

ПРИНОСИТ ИЗВИНЕНИЯ

ТОЙ ЧАСТИ АУДИТОРИИ,

ДЛЯ КОТОРОЙ

СОДЕРЖАНИЕ

ДАННОЙ ЛЕКЦИИ

МОГЛО НЕ ПОЛНОСТЬЮ

СООТВЕТСТВОВАТЬ

ИХ ОЖИДАНИЯМ

ДАЛЕЕ НЕ НУЖНО

СЛАЙД

МУТАЦИИ В ГЕНАХ тРНК

И их последствия

Можно было прогнозировать то, что мутация в любом гене тРНК

приведёт к повреждению синтеза митохондриального белка

фундаментально одинаковым путём, вызывая появление

соответственно идентичных клинических картин.

Яркий факт

MERRF и MELAS с их

специфически яркими клиническими проявлениями

специфических точечных мутаций генов тРНК

подчёркивает факт

тесного взаимоотношения

между фенотипоческими проявлениями и

генотипом мхДНК.

ярко выраженная особенность митохондриальных болезней ещё раз

подтвердилась с открытием целого набора мутаций в тРНК - каждая

из которых даёт целый набор собственных клинических характерис-

тик.

С точечными мутациями в гене тРНК лейцина связывают ещё одно

из заболеваний, характеризующееся сочетанием кардиомиопатии и

миопатии скелетных мышц с началом развития патологических симп-

томов в среднем и старшем возрасте. При этом тяжесть заболевания

хорошо коррелирует со степенью гетероплазмии

Что будет с Землей, если ось ее сместится на 6666 км? Что будет с Землей? - задался я вопросом...

Что делать, если нет взаимности? А теперь спустимся с небес на землю. Приземлились? Продолжаем разговор...

ЧТО ТАКОЕ УВЕРЕННОЕ ПОВЕДЕНИЕ В МЕЖЛИЧНОСТНЫХ ОТНОШЕНИЯХ? Исторически существует три основных модели различий, существующих между...

Живите по правилу: МАЛО ЛИ ЧТО НА СВЕТЕ СУЩЕСТВУЕТ? Я неслучайно подчеркиваю, что место в голове ограничено, а информации вокруг много, и что ваше право...

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском гугл на сайте: