ЛЕКЦИЯ. Психофармакология антипсихотических средств (нейролептиков)

ЛЕКЦИЯ. Психофармакология антипсихотических средств (нейролептиков)

История открытия и внедрения нейролептиков.

Антипсихотические лекарственные средства (традиционное название – НЕЙРОЛЕПТИКИ) были внедрены в клиническую практику в лечении психических расстройств в середине 50-х годов прошлого века. Они вызывают отчетливый ингибирующий всю психическую активность эффект, включающий в себя и подавление эмоций, в том числе тревоги, их раньше еще также называли «большие транквилизаторы»: сейчас этот термин практически не используется.

Первые нейролептики относились к химической группе фенотиазинов, веществ, которыевначале применялись как противопаразитарные лекарства. Затем было подмечено, что их применение приводит к появлению у пациентов сонливости, безразличия и безучастности к окружающему. И некоторые вещества из класса фенотиазинов стали использовать в анестезиологии – они применялись в составе комбинированной анестезии.Эти вещества были обозначены как нейроплегики (плегия – древн.-греч. «поражение» или «удар») или нейролептики.Их особенностью было то, что вызывая успокоение, сонливость и снижение эмоциональности, нейроплегики или нейролептики не нарушали сознание у пациентов.

С учетом указанных свойств, один из препаратов – производных фенотиазина – хлорпромазин (аминазин) в начале 50-х годов прошлого века был применен французскими психиатрамиПьером Деникером (Pierre Deniker) и Жаном Делеем (Jean Delay) для лечения психически больных.В СССР хлорпромазин впервые был применен в психиатрической клинике ЦИУ в 1954 г.

В 50-е-начале 60-х годовбыли испытаны и внедрены в практикудругие производные фенотиазина - трифлуоперазин (в России -трифтазин), промазин (пропазин), перфеназин (этаперазин),флуфеназин(модитен), левомепромазин (тизерцин) и другие. И все эти препараты оказывали общеседативный эффект, снижение интереса к окружающему и угнетение двигательной активности, а у пациентов с галлюцинациями, бредом и психомоторным возбуждением вызвали большую или меньшую редукцию всех этих психических нарушений.

Уже к концу50-х годов нейролептики стали широко применяться в психиатрической клинике, буквально произведя революцию в лечение шизофренических и других психозов с продуктивной симптоматикой. Многих больных, которые стали принимать хлорпромазин, уже можно было не держать по нескольку месяцев, а то и лет, в стационарах. Их стало возможно лечить амбулаторно, т.к. принимая нейролептики, они, хоть и не вылечивались окончательно, но их поведение все-таки становилось более упорядоченным и адекватным. И они могли оставатьсяв домашних условиях.

В 60-е годы были получены и внедрены в практику лекарственные препараты также обладающие антипсихотическим эффектом, но относящиеся к другим химическим группам – производным бутирофенона (галоперидол, дроперидол), тиоксантена (хлопротиксен), индола (карбидин) и др.

Однако выяснилось, что при использовании антипсихотических лекарств возникаюттак называемые ЭКСТРАПИРАМИДНЫЕ РАССТРОЙСТВА– непроизвольные двигательные реакции, порой значительно осложняющие жизнь больным. При этом также выяснилось, что, чем выраженнее антипсихотическое действие препарата, тем чаще возникают экстрапирамидные нарушения и тем более они интенсивны.

Между тем, еще в 50-е годы был синтезирован препарат клозапин (торговое название - азалептин, лепонекс), который обладая сильным антипсихотическим эффектом, тем не менее не вызывал или почти не вызвал экстрапирамидных расстройств. В широкую клиническую практику в большинстве развитых стран клозапин был внедрен только в начале 70-х годов прошлого века. Так как он, в отличие от всех других нейролептиков, почти не вызвал ЭПР,его стали назвать «АТИПИЧНЫМ» нейролептиком.Соответственно, все разработанные до клозапина нейролептики, обладающие свойством часто вызвать побочные ЭПР, стали называть «ТИПИЧНЫЕ» нейролептики.

Затем было разработано еще много препаратов с антипсихотическими свойствами, которые также в меньшей степени вызвали ЭПР, чем типичные нейролептики: и все они обозначаются теперь как «АТИПИЧНЫЕ». Таким образом, на практике «атипичность» равнозначна низкому риску неврологических ЭП нарушений. Атипичные нейролептики значительно отличаются между собой по своей химической структуре.

«Типичные» нейролептики иногда обозначают как антипсихотики первого поколения, а «атипичные» как – второго поколения. Последние годы некоторые авторы выделяют как антипсихотик третьего поколения препарат «арипипразол». Его отличие от всех остальных НЛ в том, что он является не только антагонистом ДОФАМИНОВЫХ Д2-рецепторов, а и их частичным (парциальным) агонистом.

2. С овременный обобщающий взгляд на группу антипсихотических препаратов.

Внедрение в клиническую практику антипсихотиков произвело революцию в лечение психических расстройств Однако, необходимо признать, что их эффективность оставляет желать лучшего.

Во-первых, около 30% процентов больных с эндогенными психотическими синдромами не чувствительны к терапии большинством антипсихотиков.Из этих 30% еще примерно у от одной трети до половины больных антипсихотический эффект может достигаться при применении клозапина. Таким образом, даже клозапин – препарат, обладающий на сегодняшний день наибольшим антипсихотическим действием, также оказывается неэффективным у около 15% больных шизофренией.

Во-вторых, антипсихотики довольно эффективны в отношении продуктивных расстройств, но мало или вовсе неэффективны в отношении первичных негативных симптомов и проявлений дезорганизации мышления, характерных для шизофренических психозов. Это справедливо не только в отношении АПП, но в отношении антипсихотиков второго поколения («атипичных»).

С другой стороны, установлено, что, чем дольше эндогенный психотический процесс остается нелеченым, тем большие патологические изменения произойдут в мозге из-за продолжающегося процесса поражения мозга и тем худший прогноз заболевания. Показано, что нелеченый шизофренический процесс ведет к уменьшению объема серого вещества головного мозга. Поэтому, специфическая терапия антипсихотиками, несмотря даже на ее ограниченную эффективность, должна быть начата при первых же явных признаках заболевания шизофренического спектра. Кроме того, есть исследования, показывающие, что чем короче продолжительность нелеченого шизофренического психоза, тем лучше ответ на терапию антипсихотиками.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ АНТИПСИХОТИКОВ

Главным терапевтическим эффектом антипсихотиков является их редуцирующее влияние на продуктивную симптоматику психозов: на галлюцинации, бред и сопутствующие им патологический аффект и психомоторное возбуждение. Это свойство антипсихотиков/нейролептиков обозначается как антипсихотический эффект.

Высокопотентными считаются нейролептики с хлорпромазиновым эквивалентом 10 и более, а низкопотентными - с ХЭ, соответственно, менее 10.

Очевидно, что согласно обсуждаемойточке зрения, не важно, какой препарат назначается для лечения психоза – высокопотентный или низкопотентный – главное, чтобы его доза была эквивалентна терапевтически эффективной дозе хлопромазина (300-800 мг.)

Важно подчеркнуть, что речь идет только об эквивалентности антипсихотического действия, но подбор препарата определяется и другими его эффектами, в частности побочными- седативно-сомнолентным, вегетотропным, антигистаминным, метаболическим и др.

Вторая точка зрения, которая идет от французских ученых и которой придерживаются многие авторитетные отечественные ученые, гласит, что нейролептики нельзя приравнивать только по ХЭ, поскольку они различаются по своим антипсихотическимсвойствам не только количественно, но и качественно. Согласно этой точке зрения, в рамках антипсихотического эффекта следует выделять общее антипсихотическое действие (инцизивное) и избирательное антипсихотическое действие.

(1) Общее антипсихотическое действие (инцизивное) – это глобальное, недифференцируемое влияние на все симптомы психоза, равномерно редуцирующее все его проявления. Считается, что общее антипсихотическое действие вызываетобщее снижение интенсивности психоза и даже оказывает обрывающее действие на психоз.

(2) Избирательное антипсихотическое действие – это влияние на отдельные психопатологические синдромы психотического регистра, например, на галлюцинаторно-параноидный синдром или на аффективно-бредовой.

Таким образом, в соответствии с таким взглядом, какой-нибудь нейролептик в дозе меньшей, чем эквивалентная какому-либо другому нейролептику, может быть в то же самое время более эффективным в отношении определенного конкретного продуктивного психопатологического синдрома по сравнению с этим другим, даже высокопотентным, препаратом. Это происходит потому, что первый нейролептик обладает избирательным специфическим антипсихотическим действием на конкретный психопатологический синдром.

Например, принято считать, что этаперазин (МНН – перфеназин) и, особенно, трифтазин (МНН – трифлуоперазин) обладают избирательным специфическим антипсихотическим действием на бредовую симптоматику. Поэтому в суточной дозе 15 мг, эквивалентной дозе аминазина в 90 мг (Хлорпромазиновый Экв трифтазина и этаперазина = 6), они будут значительно более эффективны в отношении бреда, чем аминазин в указанной дозе. Или,например,низкопотентный нейролептик перициазин (неулептил), которыйимеет ХЭ –от 1,5до 5, в обычной терапевтической дозе 40 мг,эквивалентной 60 мг аминазина, или 1 мг галоперидола в пересчете через Хлопромазиновый Эквивалент, будет более эффективным по влиянию на нарушенияповедения, чем и аминазин, и галоперидол.

Итак, рассматриваемый подход предполагает, что назначать антипсихотик следует с учетом не просто его общего антипсихотического эффекта, но и с учетом его избирательного антипсихотического эффекта, т.е. опираясь на мнение осиндромальной специфичности действия отдельных нейролептиков.В англоязычной литературе такого разделения антипсихотического действий НЛ не делается. Поэтому зарубежные англоязычные рекомендации чаще всего гласят, что при выборе нейролептика не следует особенно ориентироваться на клинические особенности болезни, но следует ориентироваться, во-первых,на ответ больного на терапию, а, во-вторых, на физиологические особенности пациента (вес, пол, сопутствующие заболевания и т.п.), в отношении которых определенные антипсихотики могут иметь более негативное влияние. Например, полным пациентам не следует назначать нейролептики, вызывающие набор веса, больным с сердечной патологией – нейролептики, отчетливо удлиняющие сегмент QT на ЭКГ и т.д

Кроме собственно антипсихотического действия нейролептиков можно выделить следующие их фармакологические эффекты:

(1)отдельный от антипсихотическогоистинный снотворно-седативный (или сомнолентно-седативный) эффект. Этот эффект обусловлен редуцирующим действием НЛ на тонус головного мозга(или на «уровень бодрствования»). Клинически снотворно-седативный эффект проявляется не в просто затормаживающем эффекте на двигательную активность, а в успокоении и сонливости-сомнолентности. Отдельные нейролептики значительно различаются по силе сомнолентного действия.

(2) специфическое седативно-амотивационное действие, проявляющееся не просто сонливостью/сомнолентностью, но двигательной заторможенностью и падением инициативных произвольных действий. Такое специфическое седативно-амотивационное действиепри максимальной своей выраженности проявляется субступорозным состоянием и обездвиженностью;

(3) депрессогенное действие, вероятно, патогенетически тесно связанное с седативно-амотивационным действием - это способность антипсихотиков, особенно высокопотентных, при длительном применении вызывать специфические депрессивно-подобные апато-ангедонические состояния (это, конечно, не типичные эндогенные депрессии);

Важно помнить, что если к седативно-сомнолентному действию нейролептиков постепенно формируется устойчивость, а вот ни к антипсихотическому, ни к седативно-амотивационному действиямустойчивости не развивается. НЛ можно принимать много лет, и он все равно будет оказывать эти эффекты, а сонливости почти вызывать уже не будет.

(4) эффект психического дезингибирования. Иногда этот эффект неточно обозначают как специфический стимулирующий эффект у некоторых НЛ. Но нейролептики не имеют собственного стимулирующего эффекта, хотя некоторая активация поведения больного на фоне антипсихотического эффекта НЛ наблюдается.Эта активациялишь отдаленно напоминает истинную стимуляцию психической деятельности. Он возникает за счет того, что, на фоне редукции психотической симптоматики, больные становятся более вовлеченными в продуктивную активность, адекватную существующей реальности, и поэтому в плане общежитейском становятся более адекватными и как бы более активными, чем ранее. А на самом деле у них просто редуцируется психотическая отрешенность от реального мира. Этот эффект правильнее обозначать как дезингибирующий, а не стимулирующий. Дезингибирование психической активности при применении нейролептиков качественно отличается от психостимулирующего действия истинных психостимуляторов типа амфетамина, кокаина или кофеина.

Отдельно необходимо сказать о соматотропных эффектах нейролептиков, которые специфичны для каждого конкретного препарата.К ним относятся:

(а)вегетотропные эффекты, подразделяющиеся на симпатолитическое адренолитическое (снижение АД и температуры тела) и на парасимпатолитическоехолинолитическое действия (сухость во рту, торможение моторной функции ЖКТ, спутанность);

(б) антигистаминное (антиаллергическое) действие, тесно связанное с седативно-сомнолентным;

(в)противорвотное действие (угнетение хеморецепторов триггерной зоны рвотного рефлекса) и др.;

(г)эндокринотропное, проявляющееся повышением уровня пролактина в крови, которое в свою очередь приводит к сексуальной дифункции иметаболическим эффектам (повышение массы тела и гиперлипидемии).

Критически важным именно для оказания антипсихотического действия является блокада ДА2-р, расположенных на нейронах прилежащего ядра и других образований лимбической области (т.е. блокадамезолимбических ДА-ергических проекций из ВОП среднего мозга в прилежащее ядро и миндалину).

Для всех современных антипсихотиков существует так называемый «антипсихотический порог», ниже которого антипсихотическое действие не реализуется, и проявляются лишь неспецифические эффекты - снотворный, седативный и противотревожный, противорвотный, а также побочные соматовегетативные эффекты. Этот порог достигается при не менее, чем 60-65% блокаде передачи нервных импульсов в мезолимбической и мезокортикальной ДА-ергических системах (т.е. блокаде 60-65% рецепторов ДА2-типа). Типичные нейролептики блокируют, как правило, 75-80% D2-рецепторов, что при лечении психозов является избыточным и влечет развитие ЭПР.

Данные о связи антипсихотического действия нейролептиков и их дофаминоблокирующих свойствпривели к формулированию дофаминовой гипотезы патогенеза шизофренических психозов, согласно которой продуктивная симптоматика при этих заболеваниях обусловлена патологической гиперфункцией ДА-ергической мезокортиколимбической системы мозга,проявляющейся ее гиперактивностью и отчетливым усилением ДА-ергической нейромедиации.

Интересно, чтоострое однократное применение НЛ за счет обратной связи через блокаду постсинаптических ДА-р, ведет ккомпенсаторномуповышениювысвобождения ДА в синаптическую щель, увеличению и усилению его оборота. Однако при регулярном приеме нейролептиков это явление пропадает из-заистощения ДА в пресинаптических нейронах и падения его высвобождения, что ведет к снижению дофаминергической нейромедиации.В конечном счете, при длительном приеме НЛ наблюдается постоянная и стойкаяредукцияфункций ДА-ергической нейромедиаторной системы - гиподофаминергия.

Применение типичных нейролептиков, например галоперидола, влияет как на мезолимбический, так и на нигростриарный ДА-ергические пути. И именно блокада нигростриатного ДА-ергического пути, идущего из черной субстанции в дорсальный стриатум (т.е.блокада ДА2-р дорсального стриатума) приводит к возникновению паркинсонизма и других экстрапирамидных расстройств.А вот клозапин/азалептин влияет лишь на мезолимбические проекции, и почти не действует на нигростриарный путь и не вызывает его блокаду. Поэтому клозапин, обладая антипсихотической активностью, не вызывает или почти не вызывает экстрапирамидных двигательных нарушений.

Блокада антипсихотиками ДА-рецепторов, расположенных в лобных долях (т.е. блокада мезокортикальных проекций) ведет к снижению общего уровня мотивации, падению инициативности, снижению эмоционального реагирования, апатичности, нарушениям регуляции выполнения целенаправленного поведения: то есть в данном случае эффект НЛ нельзя признать положительным.Такое свойство НЛ и обусловливает, вероятно, их седативно-амотивационный эффект.А нейрохимическим механизмом, объясняющим депрессогенное действие антипсихотиков при их длительном применении, являются нейроадаптации ДА-ергической нейромедиаторной системы в виде ее выраженной гипофункции, т.е. гиподофаминергии.

Различные атипичные НЛ по-разному воздействуют на серотонинергическую нейромедиацию. Пока знания об особенностях этих воздействий не позволяют создать единую модель взаимодействия атипичных НЛ с серотонинергической нейромедиацией, однозначно объясняющую их антипсихотическую активность.

Но основной эффект АВП на серотониновую систему заключается в том, что все они обладают свойствомблокировать серотониновые рецепторы 2-го А типа (5-HT2А).Более того, некоторые АВП в большей степени блокируют именно 5-HT2А-рецепторы, а не ДА2-рецепторы.

Ранее с блокадой серотониновых рецепторов 2-го А типа связывали способность атипичных нейролептиков уменьшать выраженность негативной симптоматики и когнитивных нарушений у больных с шизофренией. Однако последние исследования показали, что по данным параметрам атипичные нейролептики не эффективнее, чем типичные.

Во-вторых, также показано, что некоторые атипичные НЛ являются агонистами серотониновых рецепторов 1-го А типа (5-HT1A), что также обусловливает их антипсихотический эффект.Также есть мнение, что баланс между ДА2-антагонизмом и 5-HT1A-агонизмом может быть наиболее важным свойством атипичных нейролептиков, которое обусловливает их антипсихотическую эффективность. Активация 5-HT1A рецепторов также обусловливает анксиолитический эффект некоторых АВП. В этом они схожи с транквилизатором буспироном (спитомин), который также прямо активизирует серотониновый рецептор типа А1 (5НТ-А1-р),

В-третьих, некоторые атипичные нейролептики являются агонистами серотониновых рецепторов 2-го С типа (5-HT2С), что обусловливает их анксиолитический эффект,а также повышение аппетита, увеличение массы тела и уменьшение влияния на секрецию пролактина.

В-четвертых, все атипичные антипсихотики, кроме рисперидона, имеют высокое сродство к серотониновым рецепторам 6-го типа ( 5-HT6). А рисперидон особенно сильно связывается с серотониновыми рецепторами 7-го типа ( 5-HT7 рецепторами).

Наконец, в-пятых, некоторые атипичные НЛ являются ингибиторами обратного захвата серотонина, например, зипрасидон/зелдокс (отсюда его антидепресивный эффект).

Таким образом, важной характеристикой антипсихотиков второго поколения является их значимоеи дифференцированное воздействие на различные типы рецепторов серотонина.Но, с другой стороны, атипичный антипсихотикамисульпирид (солиан) вообще не имеет сродства к 5НТ-рецепторам.В то же время он имеет такой же клинический эффект, как другиеатипичные нейролептики, действующие на серотонинергическую нейромедиацию (McKeage and Plosker, 2004).

ВАЖНО помнить, что отчетливый антипсихотический эффект при приеме нейролептиков наблюдается через 1-2 недели от начала их применения. И это говорит за то, что не просто блокада ДА2-р или влияние на серотониновые рецепторы объясняет их действие, а возникающие при их хроническом приеме нейроадаптивные изменения в различных нейротрансмиттерных системах головного мозга. Т.е. терапевтический эффект антипсихотиков объясняется специфическими нейроадаптационными процессами взаинтересованных структурах головного мозга (феномен нейропластичности) и пр.

Некоторые атипичные антипсихотики могут увеличивать уровень нейротрофического фактора мозга (BDNF -brain-derived neurotrophic factor) - белка, ответственного за рост, созревание и выживание нейронов. Тем самым АВП оказывают влияние на нейроногенез, пластичность нейронов и их энергетику, то есть, они обладают нейропротекторными свойствами, и их применение на ранних стадиях шизофрении ведет к уменьшению потерь серого вещества мозга у больных. Нейропротекторные свойства атипичных антипсихотиков соответствуют все более утверждающемуся мнению о том, что в основе патологических проявлений шизофрении лежит совпадающий с ее началом прогрессирующий патофизиологический нейродегенеративный процесс в головном мозге.

Механизм сомнолентно-седативного действия. Оно объясняется тем, что некоторые нейролептики блокируют центральные гистаминовые рецепторы 1 типа (Н1-рецепторы) (а гистамин является возбуждающим нейромодулятором.Чем сильней антигистаминный эффект какого-либо антипсихотика, тем отчетливое снотворное (сомнолентно-седативное) действие он оказывает. Сильной антигистаминной активностью обладают, например, алифатические производные фенотиазина (хлопромазин, левомепромазин, пропазин) и тиоксантена (хлопротиксен). Также, вероятно,частично седативно-сомнолентный эффект некоторых нейролептиков обусловливается ихцентральным адреноблокирующим действием (блокада альфа2-адренорецепторов). Так, такие антипсихотики второго поколения, как азалептин, оланзапин и кветиапин оказывают свой сильный сомнолентный эффект и вследствии своей антигистаминной, и вследствие своейцентральной адренолитической активности.

Сомато- и вегетотропное влияния нейролептиков обусловлено их антагонистическим действием на центральные и периферические адренорецепторы,холинергическиерецепторы, а также на гистаминовые Н1-рецепторы.

Выраженным вегетотропным действием обладают многие нейролептики, причем, как типичные (хлорпромазин - аминазин, левомепромазин - тизерцин), так и некоторые атипичные (клозапин, оланзапин, кветиапин и др.), обладающие антагонизмом к альфа-1 и альфа-2-адренорецепторам и к холинергическими рецепторам. Перечисленные препараты за счет центрального и периферического адренолитического эффекта значительно снижают АД, приводя к ортостатической артериальной гипотензии и рефлекторной тахикардии, а за счетпериферического холинолитического эффекта вызывают побочные эффекты - запоры, сухость во рту, задержку мочи, нечеткость зрения и др.Блокада гистаминовых Н1-рецепторов. обусловливает влияние некоторых НЛ на массу тела и на усиление аппетита.

Механизм эндокринотропного эффекта НЛ обусловлен тем, что они блокируют т уберо-инфундибулярные ДА-ергические проекции - это аксоны дофаминовых клеток гипоталамуса, оканчивающиеся на клетка гипофиза, вырабатывающих гормон пролактин. Это приводит к гиперпролактинемии.Г иперпролактинемия обусловливает один из наиболее неблагоприятных побочных эффектов многих нейролептиков – метаболические нарушения и набор веса, а также ведет к галакторее и аменорее у женщин и снижению потенции у мужчин.. (Перерыв)

(1). Алифатические производные фенотиазина. Фенотиазины состоят из трициклического ядра, в котором два боковых бензольных кольца соединены посредством атомов серы и азота.Алифатическоепроизводное фенотиазина– это соединение, в котором фенотиазиновое трициклическое ядро имеет боковую – алифатическую цепочку, которая не содержат в своем составе бензольное кольцо или подобные замкнутые структуры.Алифатические производные фенотиазинаобладают относительно слабыми дофаминоблокирующими свойствами и, соответственно,являются низкопотентными, и их антипсихотическая активность проявляется только при применении их высоких доз. Им также присущи:

-выраженное сомнолентное действие за счет блокады центральных гистаминовых Н1-р, и за счет центральной адренергической активности, но к нему постепенно развивается толерантность;

- выраженный антигистаминовый антиаллергический эффект;

- сильная периферическая адренолитическая активность, что часто приводит к головокружению, ортостатической гипотензии и рефлекторной тахикардии;

- выраженная периферическая холинолитическая активность, часто ведущая к таким побочным эффектам, как запоры, нечеткость зрения, сухость слизистых и др.

- отчетливая центральная холинолитическая активность, ведущая к когнитивным нарушениям, ухудшению памяти, и вероятно, частично опосредует седативный эффект. Но, с другой стороны,центральная холинергическая активность приводит к относительно мягким (по сравнению с другими группами НЛ) ЭПР. Это обусловлено блокадой холинергических вставочных нейронов, локализующихся в дорсальном стриатуме, работа которых, как действие нейролептиков на нигрострарные пути ослабляет ДА-ергическую передачу. Соответственно центральное холинолитическое действие алифатических фенотиазинов, ткак же как и циклодола и акинетонабудет усиливатьэффект дофамина в дорсальном стриатуме. Таким образом,алифатическиепроизводные фенотиазина, например, аминазин, обладаясобственной холинолитической активностью, как бы сами себестановятся корректорами типа циклодола: они сильно угнетают сразу две «конкурирующие» системы хвостатого ядра стриатума – ДА и АХ. Но их результирующий эффект проявляется в меньшей выраженности побочных ЭПР по сравнению с НЛ без холинергического действия. Поэтому, например,острые дистонии при применении того же аминазина - эторедчайшее явление. Но акинето-ригидные расстройства типа паркинсонизма при применении аминазина и других алифатических фенотиазинов довольно часты.

Наиболее ярким представителем группы является хлорпромазин (аминазин, ларгактил) – первый нейролептик, примененный в практике. К этой группе также относятся Левомепромазин (тизерцин), Промазин (пропазин), а также гораздо более слабый Алимемазин (терален, тералиджен).

Аминазин применяется в клинической практике до сих пор, но гораздо реже, чем еще 15-20 лет назад. В некоторых странах он уже не применяется. Но, например, в США он до сих пор продолжает использоваться. Применяют короткими курсами, в основном для купирования острыхпсихотических состояний, агрессии в суточных дозах от 50 мг до 600 и даже 800 мг. Онтакжеможетприменятьсяпринеобходимостикупированияикоты, непродуктивнойнеукротимойрвоты, зуда и в качестве премедикационного средства в анестезиологии. Для длительного поддерживающего лечения шизофрении использовать его не следует, отдавая предпочтение более современным средствам.

Тизерцин (левомепромазин) оченьпохожпосвоемупсихофармакологическомупрофилюнааминазин, нообладает б о льшим седативно-сомнолентным действием и несколько меньшим антипсихотическим.

(2). Пиперазиновые производные фенотиазина. У этих препаратов в боковой цепи – «хвостике», присоединенном к фенотиазину, имеется пиперазиновое кольцо. К этой группе относятся трифлуоперазин (трифтазин), перфеназин (этаперазин), флуфеназин или фторфеназин (модитен), тиопроперазин (мажептил).Все эти препараты обладают высоким аффинитетом к ДА-рецепторам 2-го типа, и поэтому обладают мощной антипсихотической активностью в относительно малых дозах. Соответственно, их применение ведет к высокому риску развития экстрапирамидных расстройств, а также гиперпролактинемии.Отчетливой центральной антихолинергической активностью пиперазиновые производные фенотиазина не обладают, т.е. не могут быть сами себе корректорами, как алифатические фенотиазины.

Пиперазиновые производных фенотиазина имеют отчетливый седативно-амотивационный эффект и при длительном применении депрессивноподобный апато-ангедонический. А вот седативно-снотворный сомнолентный эффект для них менее характерен, т.к. они не имеют выраженного сродства к Н1-рецепторам и толькомалое сродство к адренергическим рецепторам. Наиболее часто применямыми в практике в нашей стране являются трифтазин, этаперазин и флуфеназин (чаще в виде препарата пролонгированного действия модитен-депо).

Модитен-депо применяют для длительной поддерживающей терапии шизофренических психозов и их профилактики. Начинают давать после купирования острого состояния с начальной дозы 12,5-25 мг (0,5-1 мл в/М, ни в коем случае не в/в – масляный раствор). Интервалы между введениями составляют 3,5 – 4 недели, реже – 6 недель, а доза обычно не превышает 50 мг (2,0 в/м), реже – возможно повышение дозы до 100 мг на инъекцию.

Преимущества пиперазиновых производных фенотиазина:высокая антипсихотическая активность с минимальными побочными эффектами на соматические функции, кроме эндокринной. Недостаток: очень высокая вероятность ЭПР и тардивной дискинезии.

(3). Пиперидиновые производные фенотиазина. У этих препаратов в боковой цепи, присоединенной к фенотиазину имеется пиперидиновое кольцо. Относятся: перициазин («Неулептил»), тиоридазин («Сонапакс») и пипотиазин (пипортил). Все эти препараты имеют довольно различные психофармакологические характеристики.

Пипотиазин (Пипортил) по своим эффектам напоминает классические пиперазиновые производные фенотиазина. Но в настоящее время в Россию не закупается.

Тиоридазин (сонапакс, меллерил) – низкопотентный антипсихотик, проявляющийотчетливоеантипсихотическоедействиетольковвысокихдозах (свыше 300-400мг/сутки).Из-за низкопотентности препаратредко применяется при лечении выраженных психотических расстройств, а чаще при невроподобных состояниях различного генеза в дозах 40-100 мг/сутки.

Перициазин («Неулептил») отличается от обоих вышеописанных пиперидиновых производных фенотиазина. Он низкопотентен, т.к. имеет относительно слабое сродство к ДА-рецепторам 2–го типа и поэтому малоэффективен в отношении психотической патологии. При этом отчетливо блокирует ДА-рецепторы гипофиза и часто вызывает гиперпролактинемию. Имеет выраженный седативно-снотворный эффект за счет сильного антигистаминного действия, и именно из-за своего седативного эффекта считается препаратом избирательно действующим на такие расстройства поведения, как агрессивность и импульсивность.

(4) Следующая группа типичных антипсихотиков – это производные бутирофенона, к которым относятся дроперидол и галоперидол.Имеют высокий аффинитет к ДА2-рецепторам, поэтому высокопотентны и обладают мощным антипсихотическим и седативно-амотивационным эффектами. Ко всем другим рецепторам имеют очень малое сродство, и поэтому не обладают ни отчетливым сомнолентным, ни выраженными холинолитическим и адренолитическими эффектами. Их применение несет очень высокий риск развития ЭПР.

Дроперидол применяется главным образом в анестезиологии, но в последние годы в ряде стран запрещен, т.к. имеет выраженный кардиотоксический эффект.

Галоперидол – мощный антипсихотик, его хлорпромазиновый коэффициент составляет 30-50, т.е. по антипсихотическому эффекту он в 30-50 раз мощнее аминазина. Применяется в дозах от 0,5 мг до 25 мг.в сутки.Однако показано, что уже в дозах 5-6 мг в сутки блокирует более 80% Д2-рецепторов, поэтому чисто теоретически дозы свыше 6-8 мг. улучшения эффекта не дают, а только увеличивают риск побочных ЭПР. Применяться ипер ос - в виде таблеток, ау пожилых пациентов в виде капель, и парентерально – в/м. В/венное введение не рекомендуется из-за кардиотоксического действия. Применяется для купирования психомоторного возбуждения и острых эндогенных и экзогенных психозов, в том числе в наркологии и т.д.

Бутирофенонам родственна другая группа нейролептиков – дифенил-бутилпиперидины: она включает пимозид (орап), пенфлюридол (семап), флушпирилен (имап). Все они являются сильными блокаторами ДА2-рецепторов и обладают отчетливым выраженным антипсихотическим действием.В настоящее время в нашей странене используются.

(5) Следующая группа типичных антипсихотиков – это тиоксантены.Тиоксантены – как и фенотиазины, трициклики, и также могут иметь алифатическую или пиперазиновую боковую цепь.К алифатическим тиоксантенам относится Хлорпротиксен (Труксал), а кпиперазиновым тиоксантенам - зуклопентиксол (Клопиксол) и флупентиксол (Флюанксол).

Хлопротиксен по своему психофармакологическому профилю очень похож на алифатические производные фенотиазина типа аминазина и тизерцина, т.к. имеет схожее с ними сродство к различным рецепторам головного мозга. Его антипсихотический эффект слаб, поэтому для купирования острых приступов шизофрении и продолжительной поддерживающей терапии при этом заболевании его применять вряд ли стоит.Однако он имеет отчетливый седативно-сомнолентный эффект, при том, что обладает значительно меньшей токсичностью, чем аминазин. Поэтому очень часто применяется в дозах от 15 до 100 мг/сутки для лечения расстройств сна и для купирования тревоги при невротических и неврозоподобных нарушениях.О н являетсяантагонистом М-холинорецепторов и серотониновых рецепторов 2А типа, и поэтому очень редко вызывает ЭПР.

Пиперазиновые производные тиоксантена зуклопентиксол (клопиксола) и флупентиксол (флюанксола) в целом по своему психофармакологическому профилю они очень похожи на пиперазиновые производные фенотиазина типа трифлоуперазина (трифтазина) или перфеназина/этаперазина. Т.е.,они обладают отчетливым антипсихотическим эффектом в эквивалентных дозах.

Клопиксол имеет и выраженное седативное действие, которое обусловлено в большей степени блокадой адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга, а не блокадой гистаминовых Н1-рецепторов. Выпускается в виде таблеток и в виде инъекций с пролонгированным действием двух видов: клопиксол-акуфаз, который действует до 3 суток, и клопиксол-депо, действующий от 2-х до 4-х недель.Клопиксол-акуфаз удобно использовать для купирования острых психотических состояний. Его однократная инъекция в дозе 100 (реже 150 мг)уже через 1-2 часа вызывает отчетливый седативно-сомнолентный эффект, достигающий максимума через 6-8 часов, а также обеспечивает выраженное и быстрое ослаблениепсихомоторного возбуждения. После применения Клопиксола-акуфаза можно сразу же переходить к непрерывному антипсихотическому лечению пролонгом Клопиксол-депо. Оба формы препарата можно вводить одновременно в одном шприце. Обычная эффективная доза Клопиксола-депо 250-400 мг раз в 2-4 недели. Возможен сначала прием Клопиксола в табле

ЧТО ПРОИСХОДИТ ВО ВЗРОСЛОЙ ЖИЗНИ? Если вы все еще «неправильно» связаны с матерью, вы избегаете отделения и независимого взрослого существования...

Что делает отдел по эксплуатации и сопровождению ИС? Отвечает за сохранность данных (расписания копирования, копирование и пр.)...

Живите по правилу: МАЛО ЛИ ЧТО НА СВЕТЕ СУЩЕСТВУЕТ? Я неслучайно подчеркиваю, что место в голове ограничено, а информации вокруг много, и что ваше право...

Что вызывает тренды на фондовых и товарных рынках Объяснение теории грузового поезда Первые 17 лет моих рыночных исследований сводились к попыткам вычислить, когда этот...

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском гугл на сайте: