Реакции и механизмы иммунитета

Защитные функции, т. е. поддержание гомеостаза при антигенных воздействиях, иммунная система осуществляет с помощью комплекса сложных взаимосвязанных реакций, носящих как специфический, т.е. присущий только иммунной системе, так и неспецифический (общефизиологический) характер. Поэтому все формы иммунного реагирования и факторы защиты организма подразделяют на специфические и неспецифические.

К неспецифическим факторам резистентности относят следующие:

§ физико-химические (ферменты, реакция среды и др.);

§ ммунобиологическую защиту, осуществляемую нормальными неиммунными клетками (фагоциты, естественные киллеры) и гуморальными компонентами (комплемент, интерферон, некоторые белки крови).

К специфическим факторам защиты относятся следующие формы реагирования иммунной системы:

§ иммунный фагоцитоз и киллерная функция иммунных макрофагов и лимфоцитов;

§ гиперчувствительность немедленного типа (ГНТ);

§ гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ);

Иногда к формам иммунологического реагирования относят идиотип – антиидиотипическое взаимодействие.

Неспецифические и специфические факторы защиты нельзя рассматривать изолированно, так как они функционируют во взаимодействии, составляя единую целостную систему защиты организма от антигенов (например, возбудителей инфекционных болезней). Однако они могут включаться в процесс защиты не одновременно и не все сразу. В зависимости от характера антигенного воздействия ведущими могут быть или одна, или несколько форм реагирования, некоторые при этом могут не проявляться. В этом заключается многообразие, экономность и эффективность действия иммунной системы. Например, для обезвреживания дифтерийного, столбнячного шиш другого токсина достаточно такой реакции иммунитета, как образование антител, поскольку вырабатываемые антитоксины нейтрализуют токсин; при туберкулезе основное значение имеет киллерная функция Т-лимфоцитов, в противовирусной I защите ведущую роль играет противовирусный белок, вырабатываемый клетками иммунной системы, - - интерферон; в противоопухолевом иммунитете – функция естественных киллеров и т. д.

Факторы неспецифической защиты организма

Механические факторы. Кожа и слизистые оболочки механически препятствуют проникновению микроорганизмов и других антигенов в организм. Последние все же могут попадать в организм при заболеваниях и повреждениях кожи (травмы, ожоги, воспалительные заболевания, укусы насекомых, животных и т. д.), а в некоторых случаях и через нормальную кожу и слизистую оболочку, проникая между клетками или через клетки эпителия (например, вирусы). Механическую защиту осуществляет также реснитчатый эпителий верхних дыхательных путей, так как движение ресничек постоянно удаляет слизь вместе с попавшими в дыхательные пути инородными частицами и микроорганизмами.

Физико-химические факторы. Антимикробными свойствами обладают уксусная, молочная, муравьиная и другие кислоты, выделяемые потовыми и сальными железами кожи; соляная кислота желудочного сока, а также протеолитические и другие ферменты, имеющиеся в жидкостях и тканях организма. Особая роль в антимикробном действии принадлежит ферменту лизоциму. Этот протеолитический фермент, открытый в 1909 г. П. Л. Лащенко и выделенный в 1922 г. А. Флемингом, получил название «мурамидаза», так как разрушает клеточную стенку бактерий и других клеток, вызывая их гибель и способствуя фагоцитозу. Лизоцим вырабатывают макрофаги и нейтрофилы. Содержится он в больших количествах во всех секретах, жидкостях и тканях организма (кровь, слюна, слезы, молоко, кишечная слизь, мозг и т. д.). Снижение уровня фермента приводит к возникновению инфекционных и других воспалительных заболеваний. В настоящее время осуществлен химический синтез лизоцима, и он используется как медицинский препарат для лечения воспалительных заболеваний.

Иммунобиологические факторы. В процессе эволюции сформировался комплекс гуморальных и клеточных факторов неспецифической резистентности, направленных на устранение чужеродных веществ и частиц, попавших в организм.

Гуморальные факторы неспецифической резистентности состоят из разнообразных белков, содержащихся в крови и жидкостях организма. К ним относятся белки системы комплемента, интерферон, трансферрин, р-лизины, белок пропердин, фибронектин и др.

Белки системы комплемента обычно неактивны, но приобретают активность в результате последовательной активации и взаимодействия компонентов комплемента. Интерферон оказывает иммуномодулирующий, пролиферативный эффект и вызывает в клетке, инфицированной вирусом, состояние противовирусной резистентности. р-Лизины вырабатываются тромбоцитами и обладают бактерицидным действием. Трансферрин конкурирует с микроорганизмами за необходимые для них метаболиты, без которых возбудители не могут размножаться. Белок пропердин участвует в активации комплемента и других реакциях. Сывороточные ингибиторы крови, например р-ингибиторы (з-липопротеины), инактивируют многие вирусы в результате неспецифической блокады их поверхности.Отдельные гуморальные факторы (некоторые компоненты комплемента, фибронектин и др.) вместе с антителами взаимодействуют с поверхностью микроорганизмов, способствуя их фагоцитозу, играя роль опсонинов.

Большое значение в неспецифической резистентности имеют клетки, способные к фагоцитозу, а также клетки с цитотокси-ческой активностью, называемые естественными киллерами, или МК-клетками. NK-клетки представляют собой особую популяцию лимфоцитоподобных клеток (большие гранулосодержащие лимфоциты), обладающих цитотоксическим действием против чужеродных клеток (раковых, клеток простейших и клеток, пораженных вирусом). Видимо, NK-клетки осуществляют в организме противоопухолевый надзор. В поддержании резистентности организма имеет большое значение и нормальная микрофлора организма (см. раздел 4.5).

Фагоцитоз (от греч. phago – пожираю и cytos – клетка) -процесс поглощения и переваривания антигенных веществ, в том числе микроорганизмов, клетками мезодермального происхождения – фагоцитами. И. И. Мечников разделил фагоциты на макрофаги и микрофаги. В настоящее время макро- и микрофаги объединены в единую систему макрофагов (СМФ). К этой системе относят тканевые макрофаги – эпителиальные клетки, звездчатые ретикулоэндотелиоциты (клетки Купфера), альвеолярные и перитонеальные макрофаги, находящиеся в альвеолах и полости брюшины, белые отростчатые эпидермоциты кожи (клетки Лангерганса) и др.

Функции макрофагов чрезвычайно разнообразны. Они первые реагируют на чужеродное вещество, являясь специализированными клетками, поглощающими и уничтожающими в организме чужеродные субстанции (отмирающие клетки, раковые клетки, бактерии, вирусы и другие микроорганизмы, антигены, не-метаболизируемые неорганические вещества). Кроме того, макрофаги вырабатывают многие биологически активные вещества – ферменты (в том числе лизоцим, пероксидазу, эстеразу), белки комплемента, иммуномодуляторы типа интерлейкинов. Наличие на поверхности макрофагов рецепторов к иммуноглобулинам (антителам) и комплементу, а также система медиаторов обеспечивают их взаимодействие с Т- и В-лимфоцитами. При этом макрофаги активируют защитные функции Т-лимфоцитов. Благодаря наличию рецепторов к комплементу и иммуноглобулинам, а также антигенов системы гистосовместимости (HLA) макрофаги принимают участие в связывании и распознавании антигенов.

Механизм и стадии фагоцитоза. Одной из основных функций макрофагов является фагоцитоз, который представляет собой эн-доцитоз, осуществляемый в несколько стадий.

Первая стадия – адсорбция частиц на поверхности макрофага за счет электростатических вандерваальсовых сил и химического сродства частиц к рецепторам фагоцита. Вторая стадия – инвагинация клеточной мембраны, захват частицы и погружение ее в протоплазму. Третья стадия – образование фагосомы, т. е. вакуоли (пузырька) в протоплазме вокруг поглощенной частицы. Четвертая стадия – слияние фагосомы с лизосомой фагоцита, содержащей десятки ферментов, и образование фаголизосомы. В фа-голизосоме происходит переваривание (деструкция) захваченной частицы ферментами. При поглощении частицы, принадлежащей организму (например, погибшая клетка или ее части, собственные белки и другие вещества), происходит расщепление ее ферментами фаголизосомы до неантигенных веществ (аминокислоты, жирные кислоты, нуклеотиды, моносахара). Если поглощается чужеродная частица, ферменты фаголизосомы не в состоянии расщепить вещество до неантигенных компонентов. В таких случаях фаголизосома с оставшейся и сохранившей чужеродность частью антигена передается макрофагом Т- и В-лимфоцитам, т. е. включается специфическое звено иммунитета. Эта передача неразрушенной части антигена (детерминанты) Т-лимфоциту осуществляется путем связывания детерминанты распознающим антигеном комплекса гистосовместимости, к которому на Т-лим-фоцитах имеются специфические рецепторы. Описанный механизм лежит в основе распознавания «своего» и «чужого» на уровне макрофага и явления фагоцитоза.

Роль фагоцитоза. Фагоцитоз является важнейшей защитной реакцией. Фагоциты захватывают бактерии, грибы, вирусы и инак-тивируют их посредством набора ферментов и способности секретировать Н₂О₂ и другие перекисные соединения, образующие активный кислород (завершенный фагоцитоз). Однако в некоторых случаях захваченные фагоцитом микроорганизмы выживают и размножаются в нем (например, гонококки, туберкулезная палочка, возбудитель ВИЧ-инфекции и др.). В таких случаях фагоцитоз называют незавершенным.Фагоцитоз усиливается антителами-опсонинами, так как связанный ими антиген легче адсорбируется на поверхности фагоцита вследствие наличия у последнего рецепторов к этим антителам. Такое усиление фагоцитоза антителами названо опсонизацией, т.е. подготовкой микроорганизмов к захвату фагоцитами. Фагоцитоз опсонизированных антигенов называют иммунным. Для характеристики активности фагоцитоза введен фагоцитарный показатель. Для определения его подсчитывают под микроскопом число бактерий, поглощенных одним фагоцитом. Пользуются также опсонофагоцитарным индексом, представляющим отношение фагоцитарных показателей, полученных с иммунной и неиммунной сывороткой. Фагоцитарный показатель и опсонофагоцитарный индекс используют в клинической иммунологии для оценки состояния иммунитета и иммунного статуса. Фагоцитоз играет большую роль в противобактериальной, противогрибковой и противовирусной защите, поддержании резистентности организма к чужеродным веществам.

Природа комплемента. Комплемент представляет собой сложный комплекс белков сыворотки крови, реагирующих между собой в определенной последовательности и обеспечивающих участие антигенов и антител в клеточных и гуморальных реакциях иммунитета. Открыт комплемент французским ученым Ж. Борде, назвавшим его «алексином». Современное название комплементу дал П. Эрлих.

Комплемент состоит из 20 различающихся по физико-химическим свойствам белков сыворотки крови, его обозначают символом «С», а девять основных компонентов комплемента – цифрами: С1, С2,... С9. Каждый компонент имеет субъединицы, которые образуются при расщеплении; обозначаются они буквами: Clq, СЗа, СЗЬ и т.д. Белки комплемента являются глобулинами или гликопротеинами с молекулярной массой от 80 (С9) до 900 тыс. (С1). Вырабатываются макрофагами, нейтрофилами и составляют 5.10 % всех белков сыворотки крови.

Механизм действия и функции. Комплемент выполняет разнообразные функции и является одним из главных компонентов иммунной системы. В организме комплемент находится в неактивном состоянии и активируется обычно в момент образования комплекса антиген – антитело. После активации его действие носит каскадный характер и представляет серию протео-литических реакций, направленных на усиление иммунных и клеточных реакций и активацию действия антител по устранению антигенов. Существует два пути активации комплемента: классический и альтернативный. При классическом способе активации происходит присоединение к комплексу антиген – антитело (АГ + AT) вначале компонента С1 комплемента (его трех субъединиц Clq, Clr, Cls), затем к образовавшемуся комплексу АГ + AT + СІ присоединяются последовательно «ранние» компоненты комплемента С4, С2, СЗ. Эти «ранние» компоненты активируют с помощью ферментов компонент С5, причем реакция протекает уже без участия комплекса АГ + AT. Компонент С5 прикрепляется к мембране клетки, и на нем образуется литический комплекс из «поздних» 1 компонентов комплемента С5Ь, С6, С7, С8, С9. Этот литический комплекс называется мембраноатакующим, так как он осуществляет лизис клетки.

Альтернативный путь активации комплемента происходит без участия антител и осуществляется до выработки антител в организме. Альтернативный путь также заканчивается активацией компонента С5 и образованием мембраноатакующего комплекса, но без участия компонентов С1, С2, С4. Весь процесс начинается с активации компонента СЗ, которая может происходить непосредственно в результате прямого действия антигена (например, полисахарида микробной клетки). Активированный компонент СЗ взаимодействует с факторами В и D (ферментами) системы комплемента и белком пропердином (Р). Образовавшийся комплекс включает компонент С5, на котором и формируется мембраноатакующий комплекс, как и при классическом пути активации комплемента.Таким образом, классический и альтернативный пути активации комплемента завершаются образованием мембраноатакующего литического комплекса. Механизм действия этого комплекса на клетку до конца не выяснен. Однако известно, что этот комплекс внедряется в мембрану, образует как бы воронку с нарушением целостности мембраны. Это приводит к выходу из клетки низкомолекулярных компонентов цитоплазмы, а также белков, поступлению в клетку воды, что в конечном итоге приводит к гибели клетки.

Как уже указывалось, процесс активации комплемента представляет каскадную ферментативную реакцию, в которой участвуют протеазы и эстеразы, в результате чего образуются продукты протеолиза компонентов С4, С2, СЗ, С5, фрагменты C4b, C2b, C3b, C5b, а также фрагменты СЗа и С5а. Если фрагменты C4b, C2b, C3b, C5b участвуют в активации системы комплемента, то фрагменты СЗа и С5а обладают особой биологической активностью. Они высвобождают гистамин из тучных клеток, вызывают сокращение гладкой мускулатуры, т. е. вызывают анафилактическую реакцию, поэтому они названы анафилотоксинами.

§ цитолитическое и цитотоксическое действие антител на клетки-мишени благодаря образованию мембраноатакующего комплекса;

§ активацию фагоцитоза в результате связывания с иммунными комплексами и адсорбции их рецепторами макрофагов;

§ участие в индукции иммунного ответа вследствие обеспечения процесса доставки антигена макрофагами;

§ участие в реакции анафилаксии, а также в развитии воспаления вследствие того, что некоторые фрагменты комплемента обладают хемотаксической активностью. Следовательно, комплемент обладает многосторонней иммунологической активностью, участвует в освобождении организма от микроорганизмов и других антигенов, в уничтожении опухолевых клеток, отторжении трансплантатов, аллергических повреждениях тканей, индукции иммунного ответа.

Природа интерферона. Интерферон представляет собой белок, обладающий противовирусным, противоопухолевым и иммуно-модулирующим свойствами, вырабатываемый многими клетками в ответ на внедрение вируса или сложных биополимеров. Интерферон гетерогенен по своему составу, его молекулярная масса колеблется от 15 до 70 кД. Открыт в 1957 г. А. Айзексом и Ж. Линдеманом при изучении явления интерференции вирусов.Семейство интерферонов включает более 20 белков, различающихся по физико-химическим свойствам. Все они объединены в три группы по источнику происхождения: а, р, у. а-Интерферон вырабатывается В-лимфоцитами; его получают из лейкоцитов крови, поэтому называют лейкоцитарным. р-Интерфе-рон получают при заражении вирусами культуры клеток фиб-робластов человека; его называют фибробластным. у-Интерферон получают из иммунных Т-лимфоцитов, сенсибилизированных антигенами, поэтому его называют иммунным. Интерфероны обладают видовой специфичностью, т.е. интерферон человека менее эффективен для животных и наоборот.

Механизм действия. Противовирусное, антипролиферативное и иммуномодулирующее действие интерферонов не связано с непосредственным влиянием на вирусы или клетки, т.е. интерферон не действует вне клетки. Абсорбируясь на поверхности клетки или проникая внутрь клетки, он через геном клетки влияет на процессы репродукции вируса или пролиферацию клетки. Поэтому действие интерферона в основном профилактическое, но его используют и в лечебных целях. Значение интерферонов. Интерферон играет большую роль в поддержании резистентности к вирусам, поэтому его применяют для профилактики и лечения многих вирусных инфекций (грипп, аденовирусы, герпес, вирусный гепатит и др.). Антипролиферативное действие, особенно у-интерферона, используют для лечения злокачественных опухолей, а иммуномодулирующее свойство – для коррекции работы иммунной системы с целью ее нормализации при различных иммунодефицитах.Разработан и производится ряд препаратов а-, р- и у-интерфе-ронов. Современные препараты получают методами биотехнологии, основанными на принципах генетической инженерии (см. главу 6).

Антигены – это любые генетически чужеродные для данного организма вещества (обычно биополимеры), которые, попав во внутреннюю среду организма или образуясь в организме, вызывают ответную специфическую иммунологическую реакцию: синтез антител, появление сенсибилизированных лимфоцитов или возникновение толерантности к этому веществу, гиперчувствительности немедленного и замедленного типов иммунологической памяти.

Антитела, вырабатываемые в ответ на введение антигена, специфически взаимодействуют с этим антигеном in vitro и in vivo, образуя комплекс антиген – антитело.

Антигены, вызывающие полноценный иммунный ответ, называются полными антигенами. Это органические вещества микробного, растительного и животного происхождения. Химические элементы, простые и сложные неорганические соединения антигенностью не обладают. Антигенами могут быть как вредные, так и безвредные для организма вещества. Антигенами являются также бактерии, грибы, простейшие, вирусы, клетки и ткани животных, попавшие во внутреннюю среду макроорганизма, а также клеточные стенки, цитоплазматические мембраны, рибосомы, митохондрии, микробные токсины, экстракты гельминтов, яды многих змей и пчел, природные белковые вещества, некоторые полисахаридные вещества микробного происхождения, растительные токсины и т. д. Антигенность определяется структурными особенностями биополимеров, являющихся генетически чужеродными для организма. Большинство из них содержат несколько видов антигенов. Количество антигенов в природе увеличивается в результате появления антигенных свойств у многих неантигенных субстанций при соединении их с другими веществами. Некоторые вещества самостоятельно не вызывают иммунного ответа, но приобретают эту способность при конъюгации с высокомолекулярными белковыми носителями или в смеси с ними. Такие вещества называют неполными антигенами, или гаптенами. Гаптенами могут быть химические вещества с малой молекулярной массой или более сложные химические вещества, не обладающие свойствами полного антигена: некоторые бактериальные полисахариды, полипептид туберкулезной палочки (РРД), ДНК, РНК, липиды, пептиды. Гаптен является частью полного или конъюгированного антигена. Образующиеся к конъюгату белка с гаптеном антитела могут также реагировать и со свободным гаптеном. Гаптены иммунного ответа не вызывают, но они вступают в реакцию с сыворотками, содержащими специфические к ним антитела.

Антигены обладают специфичностью, которая связана с какой-либо определенной химической группой в составе молекулы, называемой детерминантой, или эпитопом. Детерминанты антигена – это те его части, которые распознаются антителами и иммунокомпетентными клетками. Полные антигены могут иметь в своем составе две и более однозначные детерминантные группировки, поэтому они являются двухвалентными или поливалентными. Неполные антигены (гаптены) имеют лишь одну детерминантную группировку, т.е. являются одновалещными.

Наиболее выраженными антигенными свойствами обладают белки как биополимеры с выраженной генетической чужеродностью. Чем дальше друг от друга в филогенетическом развитии отстоят животные, тем большей антигенностью будут обладать их белки по отношению друг к другу. Это свойство белков используется для выявления филогенетического родства животных различных видов, а также в судебно-медицинской экспертизе (для определения видовой принадлежности пятен крови) и пищевой промышленности (для выявления фальсификации мясных продуктов).

Большое значение имеет молекулярная масса антигена. Антигенностью обладают биополимеры молекулярной массой не менее 5-10 кД. Из этого правила существуют исключения: нуклеиновые кислоты обладают большой молекулярной массой, но по сравнению с белком их антигенные свойства гораздо менее выражены. Сывороточный альбумин и гемоглобин обладают одинаковой молекулярной массой (~ 70 000), но альбумин является более сильным антигеном, чем гемоглобин. Это обусловлено различием в валентности указанных белков, т.е. числе содержащихся в них детерминантных групп.

Антигенность связывают с жесткой поверхностной структурой детерминант, расположением аминокислот, составляющих полипептидные цепи, особенно их концевые части. Например, желатин многие годы не считался антигеном из-за отсутствия жестких структур на поверхности молекулы, хотя представляет собой белок с большой молекулярной массой. Молекула желатина может "приобрести свойства антигена, если ввести в ее структуру тирозин или другое химическое вещество, придающее жесткость поверхностным структурам. Антигенная детерминанта полисахаридов состоит из нескольких гексозных остатков.Антигенные свойства желатина, гемоглобина и других слабых антигенов можно усилить, адсорбируя их на различных носителях (каолин, активированный уголь, химические полимеры, гидроокись алюминия и др.). Эти вещества повышают иммуноген-ность антигена. Они называются адъювантами (см. главу 9). На иммунный ответ влияет количество поступающего антигена: чем его больше, тем более выражен иммунный ответ. Однако при слишком большой дозе антигена может наступить иммунологическая толерантность, т.е. отсутствие ответа организма на антигенное раздражение. Это явление можно объяснить стимуляцией антигеном субпопуляции супрессорных Т-лимфоцитов.

Важным условием антигенности является растворимость антигена. Кератин – высокомолекулярный белок, но он не может быть представлен в виде коллоидного раствора и не является антигеном. Гаптены из-за небольшой молекулярной массы не фиксируются иммунокомпетентными клетками макроорганизма и не могут вызвать ответную иммунологическую реакцию. Если молекулу гаптена искусственно укрупнить, конъюгировав ее с крупной белковой молекулой, получится полноценный антиген, специфичность которого будет определять гаптен. Белок-носитель при этом может терять свою видовую специфичность, так как детерминанты гаптена расположены на его поверхности и перекрывают его собственные детерминанты. Полугаптены – неорганические радикалы (йод, бром, нит-рофуппа, азот и т. д.), присоединившиеся к белковой молекуле, могут менять иммунологическую специфичность белка.

Такие йодированные или бромированные белки вызывают образование антител, специфичных к йоду и брому соответственно, т. е. к тем детерминантам, которые располагаются на поверхности полного антигена.

Проантигены – гаптены, которые могут соединяться с собственными белками организма и сенсибилизировать его как аутоантигены. Например, продукты расщепления пенициллина в соединении с белками организма могут быть антигенами. Гетероантигены – общие антигены, встречающиеся у разных видов животных. Впервые этот феномен был отмечен в опытах Дж. Форсмана (1911), который иммунизировал кролика суспензией органов морской свинки. Полученная от кролика сыворотка содержала антитела, вступавшие во взаимодействие не только с белками морской свинки, но и с эритроцитами барана. Оказалось, что полисахариды морской свинки в антигенном отношении одинаковы с полисахаридами эритроцитов барана.

Гетероантигены обнаружены у человека и некоторых видов бактерий. Например, возбудитель чумы и эритроциты человека с 0 группой крови имеют общие антигены. В результате иммунокомпетентные клетки этих людей не реагируют на возбудителя чумы как на чужеродный антиген и не развивают полноценной иммунологической реакции, что нередко приводит к летальному исходу.

Аллоантигены (изоантигены) – различные антигены внутри одного вида. В настоящее время в эритроцитах человека обнаружено более 70 антигенов, которые дают около 200 000 сочетаний. Для практического здравоохранения решающее значение имеют группы крови в системе АВО и резус-антиген. Кроме эритроцитарных антигенов, у человека существуют и другие аллоантигены, например антигены главного комплекса гистосовместимости – МНС (Major Histocompatibility Complex). В 6-й паре хромосом человека располагаются трансплантационные антигены HLA (Human Leucocyte Antigens), детерминирующие тканевую совместимость при пересадке тканей и органов. Тканям человека присуща абсолютная индивидуальность, и подобрать донора и реципиента с одинаковым набором тканевых антигенов практически невозможно (исключение – однояйцевые близнецы). Клетки злокачественных опухолей также содержат антигены, отличающиеся от антигенов нормальных клеток, что используется для иммунодиагностики опухолей (см. главу 9).

Антигены бактерий, вирусов, грибов, простейших являются полными антигенами. В соответствии с химическим составом, содержанием и качеством белков, липидов, их комплексов анти-генность у разных видов микроорганизмов различна. Поэтому каждый вид представляет собой антигенную мозаику (см. главу 2). Антигены микроорганизмов используют для получения вакцин и диагностических препаратов, а также идентификации и индикации микроорганизмов.

В процессе эволюции антигенная структура некоторых микроорганизмов может меняться. Особенно большой изменчивостью антигенной структуры обладают вирусы (гриппа, ВИЧ). Таким образом, антигены, как генетически чужеродные вещества, осуществляют запуск иммунной системы, приведение ее в функционально активное состояние, выражающееся в проявлении тех или иных иммунологических реакций, направленных на устранение неблагоприятного воздействия антигена.

Природа антител. В ответ на введение антигена иммунная система вырабатывает антитела – белки, способные специфически соединяться с антигеном, вызвавшим их образование, и таким образом участвовать в иммунологических реакциях. Относятся антитела к γ-глобулинам, т. е. наименее подвижной в электрическом поле фракции белков сыворотки крови. В организме γ-гло-булины вырабатываются особыми клетками – плазмоцитами. Количество γ-глобулина в сыворотке крови составляет примерно 30% от всех белков крови (альбуминов, а-, b-глобулинов и др.). В соответствии с Международной классификацией γ-глобулины, несущие функции антител, получили название иммуноглобулинов и обозначаются символом Ig. Следовательно, антитела – это иммуноглобулины, вырабатываемые в ответ на введение антигена и способные специфически взаимодействовать с этим же антигеном.

Функции антител. Первичная функция антител состоит во взаимодействии их активных центров с комплементарными им детерминантами антигенов. Вторичная функция антител состоит в их способности:

§ связывать антиген с целью его нейтрализации и элиминации из организма, т. е. принимать участие в формировании защиты от антигена;

§ участвовать в распознавании «чужого» антигена;

§ обеспечивать кооперацию иммунокомпетентных клеток (макрофагов, Т- и В-лимфоцитов);

§ участвовать в различных формах иммунного ответа (фагоцитоз, киллерная функция, ГНТ, ГЗТ, иммунологическая толерантность, иммунологическая память).

Применение антител в медицине. Вследствие высокой специфичности и большой роли в защитных иммунных реакциях антитела используют для диагностики инфекционных и неинфекционных заболеваний, определения иммунного статуса организма, профилактики и терапии ряда инфекционных и неинфекционных болезней. Для этого существуют соответствующие иммунобиологические препараты, созданные на основе антител и имеющие целевое назначение (см. главу 10).

Структура антител. Белки иммуноглобулинов по химическому составу относятся к гликопротеидам, так как состоят из протеина и Сахаров; построены из 18 аминокислот. Имеют видовые отличия, связанные главным образом с набором аминокислот. Молекулярная масса иммуноглобулинов находится в пределах 150.900 кД. Их молекулы имеют цилиндрическую форму, они видны в электронном микроскопе. До 80% иммуноглобулинов имеют константу седиментации 7S; устойчивы к слабым кислотам, щелочам, нагреванию до 60ºС. Выделить иммуноглобулины из сыворотки крови можно физическими и химическими методами (электрофорез, изоэлектрическое осаждение спиртом и кислотами, высаливание, аффинная хроматография и др.). Эти методы используют в производстве при приготовлении иммунобиологических препаратов. Иммуноглобулины по структуре, антигенным и иммунобиологическим свойствам разделяются на пять классов: IgM, IgG, IgA, IgE, IgD. Иммуноглобулины М, G, А имеют подклассы. Например, IgG имеет четыре подкласса (IgG,, IgG2, IgGj, IgG4). Все классы и подклассы различаются по аминокислотной последовательности. Иммуноглобулины человека и животных сходны по строению.

Р. Портер и Д. Эдельман установили строение молекулы иммуноглобулинов. По их данным, молекулы иммуноглобулинов всех пяти классов состоят из полипептидных цепей: двух одинаковых тяжелых цепей Н (от англ, heavy – тяжелый) и двух одинаковых легких цепей – L (от англ, light – легкий), соединенных между собой дисульфидными мостиками. Соответственно каждому классу иммуноглобулинов, т.е. М, G, А, Е, D, различают пять типов тяжелых цепей: ц (мю), у (гамма), а (альфа), е (эпсилон) и 5 (дельта), имеющих молекулярную массу в пределах 50.70 кД (содержат 420-700 аминокислотных остатков) и различающихся по антигенносте. Легкие цепи всех пяти классов являются общими и бывают двух типов: к (каппа) и х (ламбда); имеют молекулярную массу 23 кД (214.219 аминокислотных остатков). L-цепи иммуноглобулинов различных классов могут вступать в соединение (рекомбинироваться) как с гомологичными, так и с гетерологичными Н-цепями. Однако в одной и той же молекуле могут быть только идентичные L-цепи (к или А.). Как в Н-, так и в L-цепях имеется вариабельная – V (от англ-various – разный) область, в которой последовательность аминокислот непостоянна, и константная – С (от англ, constant – постоянный) область с постоянным набором аминокислот. В легких и тяжелых цепях различают NH2- и СООН-концевые группы.При обработке γ-глобулина меркаптоэтанолом разрушаются дисульфидные связи и молекула иммуноглобулина распадается на отдельные цепи полипептидов. При воздействии протеолитическим ферментом папаином иммуноглобулин расщепляется на три фрагмента: два некристаллизующихся, содержащих детерми-нантные группы к антигену и названных Fab-фрагментами І и II (от англ, fragment antigen binding – фрагменты, связывающие антиген) и один кристаллизующий Fc-фрагмент (от англ, fragment crystal!izable). FabI- и FabII-фрагменты сходны по свойствам и аминокислотному составу и отличаются от Fc-фрагмента; Fab-и Fc-фрагменты являются компактными образованиями, соединенными между собой гибкими участками Н-цепи, благодаря чему молекулы иммуноглобулина имеют гибкую структуру. Как Н-цепи, так и L-цепи имеют отдельные, линейно связанные компактные участки, названные доменами; в Н-цепи их по 4, а в L-цепи – по 2. Активные центры, или детерминанты, которые формируются в V-областях, занимают примерно 2% поверхности молекулы иммуноглобулина. В каждой молекуле имеются две детерминанты, относящиеся к гипервариабельным участкам Н-и L-цепей, т. е. каждая молекула иммуноглобулина может связать две молекулы антигена. Поэтому антитела являются двухвалентными.

Типовой структурой молекулы иммуноглобулина является IgG. Остальные классы иммуноглобулинов отличаются от IgG дополнительными элементами организации их молекул. Так, IgM представляет собой пентамер, т.е. пять молекул IgG, соединенных полипептидной цепью, обозначаемой буквой J (от англ, joining chain – строение молекулы). IgA бывает обычным, т. е. мономерным, а также ди- и тримерным. Различают IgA сывороточный и секреторный. В последнем молекула соединена с секреторным компонентом (SC), выделяемым эпителиальными клетками, что защищает IgA от разрушения ферментами. IgE обладает высокой цитофильностью, т.е. способностью присоединяться к тучным клеткам и базофилам, в результате чего клетки выделяют гистамин и гистаминоподобные вещества, вызывающие ГНТ. IgD склонен к агрегации, имеет дополнительные дисульфидные связи.

В ответ на введение любого антигена могут вырабатываться антитела всех пяти классов. Обычно вначале вырабатывается IgM, затем IgG, остальные – несколько позже. Основную массу сывороточных иммуноглобулинов (70.80 %) составляет IgG; на долю IgA приходится 10-15 %, IgM – 5.10 %, IgE – 0,002 % и IgD – около 0,2 %. Содержание иммуноглобулинов меняется с возрастом. При некоторых патологических расстройствах наблюдаются отклонения в уровне их содержания в крови. Например, концентрация IgG возрастает при инфекционных болезнях, аутоиммунных расстройствах, снижается при некоторых опухолях, агаммаглобулинемии. Содержание IgM увеличивается при многих инфекционных болезнях, снижается при некоторых имму-нодефицитных состояниях.

Синтез антител. Как уже было сказано, иммуноглобулины синтезируются плазмоцитами, которые образуются в результате дифференцировки полипотентной стволовой клетки. Плазмоцит синтезирует как неиммунный, так и иммунный γ-глобулин. Информацию о специфичности синтезируемого иммуноглобулина плаз-моциты получают от В-лимфоцитов; L- и Н-цепи синтезируются на полирибосомах плазмоцита отдельно и соединяются в единую молекулу перед выделением из клетки. Сборка молекулы иммуноглобулина из Н- и L-цепей происходит очень быстро, в течение 1 мин. Выделение иммуноглобулина из плазмоцита осуществляется путем экзоцитоза или клазматоза, т. е. отпочковывания части цитоплазмы с иммуноглобулином. Каждый плазмоцит синтезирует до 2000 молекул в секунду. Синтезированные антитела поступают в лимфу, кровь, тканевую жидкость.

Генетика антител. Иммуноглобулин, как и всякий белок, обладает антигенностью. В молекуле иммуноглобулина различают три типа антигенных детерминант: изотипические, аллотипические и идиотипические. Изотипические детерминанты (изотипы) являются видовыми, т. е. они идентичны для всех особей данного вида (например, человека, кролика, собаки). Аллотипические детерминанты (аллотипы) у одних особей данного вида имеются, у других – отсутствуют, т. е. они являются индивидуальными. Наконец, идиотипические детерминанты (идиоти-пы) присущи только молекулам антител, обладающих определенной специфичностью. Эти детерминантные различия обусловлены числом и порядком чередования аминокислот в активном центре молекулы иммуноглобулина.

Изотипические детерминанты располагаются в С-части Н- и L-цепей и служат для дифференцировки иммуноглобулинов на классы

ЧТО ТАКОЕ УВЕРЕННОЕ ПОВЕДЕНИЕ В МЕЖЛИЧНОСТНЫХ ОТНОШЕНИЯХ? Исторически существует три основных модели различий, существующих между...

Система охраняемых территорий в США Изучение особо охраняемых природных территорий(ООПТ) США представляет особый интерес по многим причинам...

Конфликты в семейной жизни. Как это изменить? Редкий брак и взаимоотношения существуют без конфликтов и напряженности. Через это проходят все...

ЧТО И КАК ПИСАЛИ О МОДЕ В ЖУРНАЛАХ НАЧАЛА XX ВЕКА Первый номер журнала «Аполлон» за 1909 г. начинался, по сути, с программного заявления редакции журнала...

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском гугл на сайте: