Осмоляльність і осмолярність парентеральних розчинів

Для запобігання таких небезпечних ускладнень па­рентерального введення лікарських засобів, як гіпо- і гіперосмо-лярні стани, порушення згортання крові, утворення тромбів і т. д., з недавнього часу в парентеральних розчинах стали визначати показники осмоляльності й осмолярності.

Відповідно до визначення ДФУ, осмоляльність (£_m) — це по­казник, що дозволяє оцінити сумарний внесок різних розчинених речовин в осмотичний тиск розчину. Осмоляльність виражають в осмолях на кілограм розчинника — осмоль/кг (на практиці, як правило, використовують міліосмоль на кілограм — мосмоль/кг). Наближений розрахунок осмоляльності водного розчину здійсню­ють за формулою:

де v — сумарне число іонів, які утворюються з однієї молекули розчиненої речовини в результаті дисоціації. Якщо роз­чинена речовина не дисоціює на іони, V= 1; m — моляльність розчину, тобто число молів розчиненої речо­вини на кілограм розчинника; Ф — моляльний осмотичний коефіцієнт, який враховує взає­модію між іонами протилежного знака у розчині й зале­жить від m. Поряд з поняттям осмоляльність у практиці використовується поняття осмолярності (ц) — як показника, що також дозволяє оцінити сумарний внесок різних розчинених речовин в осмотич­ний тиск розчину (зазвичай її виражають у мосмоль/л).

Як бачимо, обидва показники аналогічні за змістом і відрізня­ються один від одного різним способом вираження концентрації розчинів на одиницю маси (моляльний) або на одиницю об'єму (молярний). Відношення величин осмолярності й осмоляльності можна представити як масо-об'ємну концентрацію розчинника в розчині, яка випливає з визначення цих понять:

де X — кількість розчинника, кг, в 1 л розчину;

ц — осмолярність розчину, осмоль/л розчину;

t, — осмоляльність розчину, осмоль/кг розчинника.

Для розведених розчинів, близьких до ідеального, значення осмоляльності й осмолярності можуть бути розраховані теоретич­но. Однак при підвищенні концентрації розчину взаємодія між його частинками зростає і фактична осмоляльність (осмолярність) знижується порівняно з ідеальною. Тому теоретичний розрахунок осмоляльності (осмолярності) висококонцентрованих розчинів, а також розчинів речовин із великою молекулярною масою (на­приклад білкових гідролізатів) неможливий. У таких випадках ці показники визначають експериментальним шляхом за допомогою осмометрів, принцип дії яких ґрунтується на вимірюванні зни­ження температури замерзання розчину або тиску пари над ним. Результати вважаються достовірними, якщо отримане значення не виходить за межі значень осмоляльності двох стандартних роз­чинів, використаних для калібрування осмометра. Як стандартні розчини використовують розчини натрію хлориду. Методика ви­значення наведена в ДФУ (п. 2.2.35).

Зниження температури замерзання на 1,86 °С і зниження тис­ку пари на 40 Па (0,3 мм рт. ст.) при температурі 25 °С відповідає 1 осмолю на 1 кг води. Залежність між осмоляльністю і знижен­ням температури замерзання ЛТ виражають співвідношенням:

Визначення величини осмолярності розчинів важливе при за­стосуванні парентерального підживлення організму (вирівнюван­ня грубих порушень водно-електролітного і кислотно-лужного балансу, боротьба із загрозливими для життя станами — шоком, набряком мозку і т. д.), коли необхідна інфузія протягом 24 год. Чинником обмеження при парентеральному годуванні є вводима кількість рідини, яка впливає на систему кровообігу і водно-елек­тролітний баланс. 3 іншого боку, з огляду на визначені межі «витривалості» вен не можна використовувати розчини довільної концентрації. Осмолярність близько 1100 мосмоль/л (20 %-вий розчин цукру) у дорослої людини є верхньою межею для введення через периферичну вену.

Осмолярність плазми крові складає близько 300 мосмоль/л, що відповідає тискові майже 780 кПа при 38 °С. Ця величина є вихідною точкою стабільності інфузійних розчинів. Для паренте-

ральних розчинів, використовуваних у практиці, величина осмо-лярності може коливатися в межах від 200 до 700 мосмоль/л. Значення осмоляльності (осмолярності) потрібно вказувати на ети­кетках інфузійних розчинів.

19.8.2. СТАБІЛІЗАЦІЯ РОЗЧИНІВ

При виготовленні і зберіганні деяких лікарських пре­паратів нерідко спостерігається зміна їхніх властивостей, яка від­бувається із різною швидкістю і ступенем прояву. Це пов'язано зі зменшенням вмісту лікарських речовин або зниженням їхньої фар­макологічної активності, зміною властивостей лікарських форм тощо. Подібні зміни впливають на термін придатності (зберігання) препаратів, який може коливатися від декількох годин (розчини антибіотиків) або днів (розчини ферментів) до декількох років. Зав­данню підвищення стабільності лікарських засобів на сьогодніш­ній час приділяється особлива увага.

Процеси, що відбуваються в препаратах, можна умовно кла­сифікувати на фізичні, хімічні й біологічні. Умовність полягає в їхньому взаємозв'язку: хімічні перетворення можуть стати при­чиною зміни фізичних властивостей, у той час як фізичні зміни стають причиною небажаних хімічних процесів. Біологічні ж про­цеси супроводжуються як хімічними, так і фізичними перетво­реннями.

До фізичних процесів, що відбуваються переважно при зберіган­ні, слід віднести укрупнення частинок дисперсної фази, розшаро­вування, зміну консистенції, випаровування, сублімацію та ін.

Хімічні процеси проходять нерідко при виготовленні препара­ту, особливо при термічній стерилізації, і супроводжуються різно­манітними хімічними реакціями — гідроліз, омилення, окисно-відновні процеси, фотохімічні й ензиматичні перетворення, рідше спостерігаються полімеризація й ізомеризація та ін.

Біологічні процеси, зумовлені життєдіяльністю мікроорганізмів, часто призводять до небажаних хімічних перетворень діючих ре­човин, іноді — до зміни зовнішнього вигляду лікарської форми.

Стабільність лікарських препаратів залежить від багатьох чин­ників: температури зберігання, освітленості, складу навколиш­ньої атмосфери, способу приготування, тобто технології лікарської форми, допоміжних речовин, виду лікарської форми, особливо її агрегатного стану, упаковки і т. ін.

Використовувані в наш час методи стабілізації лікарських за­собів — хімічний і фізичний — нерідко застосовуються в комплек­сі, доповнюючи один одного. Хімічні методи ґрунтуються на додаванні хімічних речовин — стабілізаторів, антиоксидантів

і консервантів. Фізичні методи базуються на захисті лікарських речовин від несприятливих впливів зовнішнього середовища, за­стосуванні лікарських і допоміжних речовин високого ступеня очищення, використанні сучасного технологічного оснащення і результатів наукових досліджень у технології лікарських форм — застосування неводних розчинників, зневоднювання препаратів, ампулування в струмені інертних газів та ін.

Таким чином, стабільність препарату — це здатність біологіч­но активної речовини зберігати фізико-хімічні властивості і фар­макологічну активність протягом певного терміну зберігання, пе­редбаченого нормативно-технічною документацією.

Хімічні методи стабілізації. Стабілізація гомогенних дисперс­них систем побудована на приглушенні процесу розкладання лі­карських речовин за рахунок зв'язування або нейтралізації тих хімічних сполук, що активують деструкцію лікарської речовини. Такі сполуки знаходяться в розчині в незначних кількостях або переходять у розчин з упаковки (скла, полімерів) при його техно­логічній обробці (стерилізації) і зберіганні.

Стабільність парентеральних препаратів, у першу чергу, зале­жить від якості вихідних розчинників і лікарських речовин, кла­су і марки скла ампул і флаконів, наявності кисню у воді і розчи­нах, pH розчинів, температури і часу стерилізації, наявності іонів важких металів, умов зберігання препаратів і т. д. Основний прин­цип стабілізації препаратів передбачає максимальне усунення чинників, що сприяють зміні лікарських речовин.

Вплив якості скла на стабільність речовин. Медичне скло — це твердий розчин, отриманий у результаті охолодження розплав­леної суміші силікатів, оксидів металів і деяких солей. Залежно від якісного та кількісного співвідношення оксидів металів у склі розрізняють класи і марки медичного скла, яке має різну хімічну стійкість.

На поверхні скла ампул або флаконів при контакті з водними ін'єкційними розчинами під час зберігання й особливо при тепло­вій стерилізації в залежності від його марки і значення pH розчи­ну може відбуватися процес вилужування або розчинення верх­нього шару скла. Вилужування — це вихід із скла переважно оксидів лужних і лужноземельних металів завдяки високій рух­ливості іонів цих металів у порівнянні з високим зарядом чотири­валентного іона силіцію. 3 цієї причини іон натрію навіть при кімнатній температурі може заміщатися іншими іонами. При більш глибоких процесах вилужування іони лужних металів легко пе­реміщаються з внутрішніх шарів скла на місце іонів, які вступи­ли в реакцію. Вилужування зі скла компонентів і їх гідроліз ве­дуть до збільшення або зменшення величини pH розчину. Це призводить до змін властивостей лікарських речовин, в основі

яких лежать різні хімічні процеси: гідроліз, окиснення, віднов­лення, омилення, декарбоксилування, ізомеризація та ін.

Оптимальна концентрація водневих іонів в ін'єкційних роз­чинах є суттєвим стабілізувальним чинником. Вона досягається через додавання стабілізаторів, які передбачені в нормативно-тех­нічній документації, а також використанням комплексу техно­логічних прийомів до процесу приготування парентеральних роз­чинів.

Стабілізатори можуть сповільнювати або прискорювати неба­жані хімічні реакції, створювати певні значення pH розчинів, під­вищувати розчинність лікарських речовин або утримувати остан­ні в завислому стані. Вибір стабілізатора, у першу чергу, залежить від природи лікарських речовин.

Серед вимог, висунутих до стабілізаторів, можна відзначити: терапевтичну індиферентність, добру розчинність у розчиннику, ефективність у застосовуваних концентраціях, хімічну чистоту, доступність.

Незважаючи на різноманіття і надзвичайну складність проце­сів, що проходять у розчинах, лікарські речовини, які потребу­ють стабілізації, можна умовно розділити на три групи:

1) розчини солей, утворених слабкими основами і сильними кислотами;

2) розчини солей, утворених сильними основами і слабкими кислотами;

3) розчини легкоокиснюваних речовин.

Механізм дії стабілізаторів

Стабілізація розчинів солей слабких основ і сильних кислот. До цієї групи належать розчини солей алкалоїдів азотис­тих і синтетичних азотистих основ, що займають чільне місце в асортименті ін'єкційних розчинів. Залежно від сили основи роз­чини мають нейтральну або слабокислу реакцію. Остання пояс­нюється гідролізом солі, який супроводжується утворенням сла-бодисоційованої основи і сильнодисоційованої кислоти, тобто наявністю іонів гідроксонію OHg. Це явище підсилюється при те­пловій стерилізації.

Збільшення надлишків іонів OHg (тобто вільної кислоти) зни­жує ступінь дисоціації води і приглушує гідроліз, викликаючи зсув рівноваги вліво:

Зменшення концентрації іонів OHg у розчині внаслідок луж­ності скла зрушує рівновагу вправо. Нагрівання розчину під час

стерилізації збільшує ступінь дисоціації води, а підвищення pH розчину за рахунок вилужування скла викликає посилення гідро­лізу солі, що призводить до нагромадження в розчині важкороз­чинної азотистої основи.

У розчинах солей дуже слабких основ, малорозчинних у воді, незначне підвищення pH призводить до утворення осаду. Це спо­стерігається в розчинах стрихніну нітрату, папаверину гідрохло-риду, дибазолу та ін. При значних збільшеннях pH розчину (силь-нолужне скло) іноді спостерігається виділення сильних вільних основ, наприклад новокаїну.

Якщо основи алкалоїдів є сильними або добре розчинними у воді, то при підвищенні pH виділення осаду не відбувається (осно­ви — ефедрину, кодеїну, пілокарпіну). Іноді вільна основа не ви­падає в осад, тому що здатна реагувати з лугом з утворенням роз­чинних продуктів (морфіну, апоморфіну, адреналіну). Крім того, у слаболужному середовищі ці розчини піддаються окисненню зі зміною забарвлення (розчин морфіну жовтіє, апоморфіну — зеле­ніє, адреналіну — рожевіє).

Якщо алкалоїд або синтетична азотиста основа мають естерні або лактонні угруповання (атропін, скополамін, новокаїн, дикаїн), то при нагріванні слаболужних або нейтральних розчинів відбува­ється омилення естеру або лактону, яке супроводжується зміною фармакологічної дії. Так, після стерилізації розчинів новокаїну появляється вільна n-амінобензойна кислота, завдяки чому pH розчину зміщується в кислу сторону. При зменшенні pH до 8 оди­ниць кількість новокаїну, що розклався, у розчині збільшується до 11 %. У літературі наводяться дані про наявність аніліну в розчи­нах новокаїну після стерилізації, що пояснюється декарбоксилу-ванням я-амінобензойної кислоти. Застосування новокаїну з доміш­кою аніліну викликає підвищену болісність. Аналогічні процеси утворення анілінових похідних відмічені також для дикаїну.

Вищезазначені зміни викликають необхідність стабілізації розчинів багатьох азотовмісних алкалоїдів і основ. Більшість із них стабілізують додаванням розчину 0,1 моль/л кислоти хлоро-водневої, що нейтралізує луг, який виділяється склом, і зміщає pH розчину в кислу сторону. Це створює умови, що перешкоджа­ють гідролізу, омиленню естерів, окиснюванню фенольних і аль­дегідних груп. Кількість кислоти, необхідна для стабілізації роз­чину, залежить від властивостей лікарської речовини. Найчастіше додають 10 мл розчину 0,1 моль/л кислоти хлороводневої на 1 л стабілізаційного розчину, що відповідає утворенню розчину 0,001 моль/л кислоти (pH = 3...4). Ця кількість розчину 0,1 моль/г кислоти хлороводневої рекомендована для атропіну сульфату, стрихніну нітрату, апоморфіну гідрохлориду, кокаїну гідрохло-риду, дибазолу, дикаїну та ін.

Для одержання стійкого розчину новокаїну гідрохлориду для ін'єкцій із 0,5—2,0 %-вою концентрацією необхідно додавання розчину 0,1 моль/л кислоти хлороводневої до pH = 3,8...4,5, що відповідає 3,4—9,0 мл розчину 0,1 моль/л кислоти на 1 л розчи­ну препарату. Для приготування стабільного розчину новокаїну (1—2 %-вого) на ізотонічному розчині натрію хлориду слід дода­ти 5 мл розчину 0,1 моль/л кислоти хлороводневої на 1 л.

Для стабілізації розчинів речовин із естерним угрупованням (атропін, новокаїн та інші) запропоновано зменшення кількості розчину 0,1 моль/л кислоти хлороводневої до 3—4 мл на 1 л роз­чину. Це пов'язано з тим, що підкислювання розчинів місцевих анестетиків призводить до зменшення їхньої фармакологічної ак­тивності. При зниженні pH розчинів від 5 до 3,2 одиниць актив­ність новокаїну падає у 8 разів.

1—5 % -ві розчини морфіну гідрохлориду стабілізують додаван­ням 10—20 мл розчину 0,1 моль/л кислоти хлороводневої на 1 л. Як зазначалося раніше, морфіну гідрохлорид та інші алкалоїди з вмістом фенольних гідроксилів при нагріванні, особливо в слабо-лужному середовищі, окиснються. Тому для одержання стійких розчинів необхідне додавання антиокисників (антиоксидантів), тобто речовин, що перешкоджають окисненню. Додаванням анти­оксидантів стабілізують розчини адреналіну гідротартрату і гідро­хлориду, норадреналіну гідротартрату, етилморфіну гідрохлориду.

Стабілізація розчинів солей слабких кислот і сильних основ. У водних розчинах солі слабких кислот і сильних основ легко гідролізуються, створюючи слаболужну реакцію середовища. Це призводить до утворення важкорозчинних сполук і покаламут-ніння розчину або випадання осаду, що неприпустимо для ін'єк­ційних розчинів. Гідролітичні процеси підсилюються в кислому середовищі, яке створюється за рахунок розчинення у воді карбо­ну діоксиду. Для заглушення реакції гідролізу додають розчин 0,1 моль/л натрію гідроксиду або натрію гідрокарбонату.

Приготування розчину натрію нітриту проводять із дода­ванням 2 мл розчину 0,1 моль/л натрію гідроксиду на 1 л (pH - 7,5...8,2).

Більш стійкі розчини натрію тіосульфату, натрію кофеїн-бен-зоату і теофіліну. Розчин натрію тіосульфату має середовище, близьке до нейтрального, і при незначному зниженні pH розкла­дається з виділенням сірки:

Стабільні розчини одержують додаванням 20,0 г натрію гідро­карбонату на 1 л (pH — 7,8...8,4). При виготовленні розчинів нат-

рію кофеїн-бензоату слід додавати 4 мл розчину 0,1 моль/л натрію гідроксиду на 1 л (pH = 6,8...8,6).

Еуфілін як комплексна сіль дуже слабкої кислоти (теофілін) і слабкої основи (етилендіамін) легко розкладається в кислому середовищі; додавання сильного лугу до розчину еуфіліну також призводить до розкладання солі. Для одержання стійкого розчи­ну використовується еуфілін ґатунку «для ін'єкцій» із підвище­ним вмістом етилендіаміну (18—22 % замість 14—18 %). Вода для ін'єкцій має бути звільнена від карбону діоксиду кип'ятін­ням.

За необхідності оптимальне значення pH розчину підтриму­ють за допомогою буферних розчинів; однак застосування їх об­межене, тому що чимало з них реагують із лікарськими речови­нами в розчині.

Буферами і буферними розчинами називаються розчини, здат­ні зберігати майже постійне значення pH при додаванні до них кислоти або лугу в незначних кількостях.

Вплив поверхнево-активних речовин на кінетику хімічних реакцій. Зміна pH середовища — не єдиний спосіб захисту лікар­ських речовин від гідролізу. Останнім часом з'явилися роботи з вивчення впливу поверхнево-активних речовин (ПАР) на кіне­тику хімічних реакцій. Показано, що неіоногенні й аніонактивні ПАР гальмують, а катіонактивні ПАР прискорюють процес гідро­лізу цілого ряду лікарських речовин. Встановлено, що за присут­ності ПАР зменшення або збільшення швидкості реакції зумовле­не утворенням міцелоасоціатів молекул ПАР. Міцели ПАР мають великі колоїдні розміри і мають більшу об'ємну місткість. У по­рожнини міцел під дією сил міжмолекулярного притягання мо­жуть проникати відносно невеликі молекули лікарської речови­ни. Молекули з гідрофобними властивостями проникають вглиб міцели. Гідрофільна молекула займає положення між окремими молекулами міцели. Гідрофільна молекула лікарської речовини приєднується до зовнішньої, найбільш гідрофільної частини мі­цели. Комплексні сполуки, що утворюються, мають більшу стій­кість, ніж лікарські речовини. У зв'язку з цим використовують ПАР для заглушення гідролізу лікарських речовин, наприклад анестетиків, антибіотиків та ін. У кожному конкретному випадку використання стабілізаторів вимагає ретельного вивчення при вве­денні їх до складу ін'єкційного розчину.

За кордоном стабільні розчини теофіліну для ін'єкцій одержу­ють додаванням амінопропіленгліколю або диметиламінопропілен-гліколю (0,75—1,5 г на 1 г теофіліну). Високомолекулярні сполу­ки (BMC) також використовують для стабілізації натрієвих солей барбітурової кислоти. Для стабілізації фенобарбіталу натрієвої солі, етамінал-натрію застосовують поліетиленгліколь, розчини барба­мілу пропонують стабілізувати додаванням 5 % твіну-80.

Використовуються й інші шляхи, що дозволяють підтримува­ти pH у розчині без помітних коливань. Через те що ампульне скло викликає зміну pH розчинів, то для підвищення хімічної стійкості ампул використовують силіконові покриття внутрішньої поверхні ампул або захищають скло пластичною масою. Однак силіконізовані й пластмасові ампули дотепер не знайшли широ­кого застосування в нас у країні.

Стабілізація розчинів легкоокиснюваних речовин. Присутність кисню, що знаходиться в розчиненому стані й у газовому просторі над розчином в контейнері, є однією з основних причин окисню-вання лікарських речовин у розчинах.

Окисненню піддаються багато лікарських речовин: похідні ароматичних амінів і фенотіазину, алкалоїди й азотисті сполуки з фенольними оксигрупами й аміногрупами, ряд вітамінів, а та­кож інші сполуки з рухливим атомом гідрогену. У процесі окис-нення утворюються неактивні, а іноді й отруйні продукти. Швид­кість окисних процесів залежить від концентрації оксигену, температури, pH середовища, наявності каталізаторів, агрегатно­го стану, концентрації речовин у розчині тощо.

Дуже важливим чинником, що впливає на швидкість окисню-вання, як і на процес гідролізу, є концентрація водневих іонів, яка може змінюватися під впливом різних марок ампульного скла. Скло, використане для виготовлення ампул, значно впливає на стабільність лікарських речовин при зберіганні. Для одержання стабільних парентеральних розчинів з легкоокиснюваними речо­винами доцільно використовувати первинну тару 1-го класу скла.

Система охраняемых территорий в США Изучение особо охраняемых природных территорий(ООПТ) США представляет особый интерес по многим причинам...

ЧТО ПРОИСХОДИТ ВО ВЗРОСЛОЙ ЖИЗНИ? Если вы все еще «неправильно» связаны с матерью, вы избегаете отделения и независимого взрослого существования...

ЧТО ТАКОЕ УВЕРЕННОЕ ПОВЕДЕНИЕ В МЕЖЛИЧНОСТНЫХ ОТНОШЕНИЯХ? Исторически существует три основных модели различий, существующих между...

Что делает отдел по эксплуатации и сопровождению ИС? Отвечает за сохранность данных (расписания копирования, копирование и пр.)...

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском гугл на сайте: