|
Теорії окисно-відновних процесівМеханізм окисно-відновного процесу розкритий у пе-рекисній теорії О. H. Баха, I. О. Енглера і теорії розгалужених ланцюгів M. M. Семенова. Відповідно до теорії ланцюгових реакцій, окиснення розвивається завдяки взаємодії молекул вихідної речовини з вільними радикалами, які утворюються під впливом ініціюючих чинників. Вільний радикал починає ланцюг окисних перетворень. Він реагує з киснем, утворюючи пероксидний радикал, який у свою чергу, взаємодіючи з іншими молекулами легкоокиснюваних речовин, утворює проміжний продукт гідропероксид і новий вільний радикал: Гідропероксид розпадається з утворенням вільних радикалів, які продовжують окиснення нових молекул лікарської речовини. Процес приймає характер ланцюгових реакцій. У ході окиснення може відбутись розгалуження ланцюгової реакції, у результаті чого утвориться складна суміш продуктів окиснення: Виходячи з вищесказаного, процес окиснення можна сповільнити, якщо ввести: — речовини, які миттєво реагують з алкільними радикалами; — сполуки, які миттєво реагують із пероксидними радикалами, що знизить швидкість утворення гідропероксидів і генерування радикалів; — речовини, що руйнують гідропероксиди з утворенням молекулярних продуктів, які не утворюють вільних радикалів. Потрібно відзначити, що у фармацевтичній технології інгібітори, які переривають ланцюгову реакцію, не застосовуються, тому що вони ефективні тільки при повній відсутності кисню. Механізм дії антиоксидантів. Важливе значення мають стабілізатори, які дозволяють охороняти лікарські речовини від небажаної дії кисню, так звані антиокисники або антиоксиданти (AO). За механізмом захисту чутливих лікарських речовин розрізняють три групи антиоксидантів: 1. Власне AO, які інгібують окислення, реагуючи з вільними радикалами, перериваючи ланцюгову реакцію. Вони в основному використовуються для стабілізації масляних розчинів. 2. Відновники, що мають більш високу здатність до окиснення і, зв'язуючи кисень, запобігають небажаним процесам в розчинах. 3. Негативні каталізатори, або антикаталізатори,— речовини, які утворюють комплексні сполуки з іонами важких металів, що провокують окисно-відновні процеси. За походженням інгібітори окиснення поділяються на природні та синтетичні. Природні антиоксиданти виділяють із різних частин рослин. За хімічною будовою більшість застосовуваних на практиці природних AO належить до похідних поліфенолів. За розчинністю AO класифікуються: — на розчинні у воді; — розчинні в маслах. Вимоги до A0, що застосовуються у виробництві фармацевтичних препаратів: 1. Нешкідливість у застосовуваних дозах, відсутність подразливої дії, алергічних реакцій як самих AO, так і продуктів їхнього метаболізму й інших інґредієнтів, що утворюються при взаємодії з ними. 2. Ефективність при низькій концентрації. 3. Добра розчинність у продуктах, які підлягають захисту від окиснення. Характеристика групи відновників. Відновники, або прямі антиоксиданти, поділяються на декілька груп: 1. Речовини, що перешкоджають утворенню активних ради де InH — антиоксидант із рухливим атомом гідрогену; In' — малоактивний радикал антиоксиданту. До найбільш ефективних засобів цієї групи належать фенол, амінофеноли, анальгін, параамінофенол, нафтоли, ароматичні аміни. 2. Речовини, що руйнують гідропероксиди. Вони не зупиня Органічні сполуки, які містять сульфур, — сильні відновники, завдяки швидкому окисненню сірки. Механізм їхньої дії: Негативною рисою цієї групи сполук є леткість і їх розкладання при стерилізації, які дещо зменшуються в середовищі інертних газів (азоту тощо). 3. Речовини, що обривають ланцюг окиснювання за реакцією Якщо молекула антиоксиданту містить декілька функціональних груп, він може виявитися інгібітором змішаного типу, наприклад, реагувати з ROOH і R02. У той же час та сама група може реагувати з різними частинками, наприклад, феноли здатні взаємодіяти з пероксидними й алкільними радикалами. До агентів-відновників також належать алкоголі і еноли (хло-робутанол, кислота аскорбінова тощо). Ці речовини мають низький редокс-потенціал (наприклад, кислота аскорбінова — 0,34), тобто мають більшу інтенсивність окисно-відновних процесів і тому окиснюються швидше, ніж лікарські речовини, зв'язуючи кисень у розчині й у повітряному просторі над ним. Однак для стабілізації розчину кислоти аскорбінової необхідний антиоксидант із ще більш низьким редокс-потенціалом, наприклад, натрію сульфіт (0,19). У багатьох наукових працях останніх років узято під сумнів цей механізм дії антиоксидантів. Сучасне уявлення дії інгібіторів окиснення пов'язують і з їх здатністю реагувати з вільними радикалами або перешкоджати розкладанню гідропероксидів на вільні радикали. Характеристика негативних каталізаторів. Антикаталізатори — речовини, здатні утворювати міцні внутрішньокомплексні водорозчинні сполуки з великим числом катіонів, які можуть переходити в ін'єкційний розчин із скла ампул, апаратури або бути присутніми в лікарській речовині як домішки. Як відомо, дуже впливає на процес окиснювання лікарських речовин наявність слідів важких металів, які є каталізаторами процесів окиснення. Іони важких металів (Fe3; Cu+2; Mn+2 та ін.), беручи участь у ланцюговій окисно-відновній реакції, здатні відривати електрони від присутніх разом із ними в розчинах різних іонів, переводячи останні в радикали: Утворений радикал може реагувати з киснем, створюючи пе-роксидний радикал, який далі братиме участь у ланцюговій реакції за наведеною раніше схемою. Частково відновлений при цьому іон металу може легко окиснитися киснем у початкову форму, після чого процес повторюється: Саме ланцюговим характером реакції пояснюється, що каталітичний вплив іонів важких металів виявляється при наявності їх у дуже малих кількостях. Для одержання стабільних розчинів важливо позбутися від них. Нині запропоновані методи очищення від важких металів фільтрацією через шар вугілля активованого і натрієвої форми окисненої целюлози, а також утворенням неактивних комплексів при максимальному координаційному числі металів або у вищому його валентному стані. Для стабілізації легкоокиснюваних речовин використовують такі комплексони: ЕДТА — кислота етилендіамінтетраоцтова, трилон Б — динатрієва сіль кислоти етилендіамінтетраоцтової, тетацин-кальцій, кальцій-динатрієва сіль кислоти етилендіамінтетраоцтової, що добре розчинні у воді, термостійкі. Механізм стабілізувальної дії пов'язаний із переведення катіонів важких металів у комплексні, практично недисоціюючі сполуки, неактивні відносно гідропероксиду. Подібну ознаку мають гідрохінон, маніт, гліцерин, 8-оксихінолін та ін. Комплексони є непрямими антиоксидантами. Стабілізація масляних розчинів. Наявність кисню повітря призводить до самовільного окиснення, або аутоокиснення, багатьох лікарських речовин, що особливо характерно для жиророзчинних сполук. Для стабілізації масляних розчинів добавляють жиророзчинні антиоксиданти: бутилокситолуен (БОТ), бутилоксіанізол (БОА), а-токоферол, пропілгалат, аскорбілпальмітат, кислоту нор-дигідрогваяретову, кверцетин і їх синтетичні суміші. Ефективність антиоксидантів цієї групи залежить від вихідної концентрації гідропероксидів та інших продуктів окиснення масляних розчинів. Запропоновано надійний спосіб для їх видалення введенням в масло (олію) вторинних і третинних амінів гідрохлоридів і гідробромідів із подальшою термообробкою (попередньою стерилізацією), який призводить до майже повної руйнації гідропероксидів. Подібну дію виявляють і деякі лікарські речовини — аміназину гідрохлорид, димедрол у концентраціях 10~3—10"4 моль/л. Для стабілізації масляних розчинів гормональних препаратів останнім часом використовують розчини бензилбензоату. Інші способи хімічного захисту. Комплексна стабілізація. Швидкість реакції окиснювання значною мірою залежить від значення pH розчину, оскільки іони гідроксилу можуть проявляти каталітичну дію. Це пояснюється тим, що іон гідроксилу під впливом слідів важких металів може перетворюватися в радикал, який бере участь у ланцюговій реакції окиснювання: Тому для уповільнення процесів окиснення до багатьох розчинів легкоокиснюваних речовин для утворення оптимального значення pH додають буферні суміші або розчин кислоти хлоровод-невої. Спроможність окиснення (самоокиснення) лікарських речовин знижується зі зменшенням концентрації кисню в розчиннику і над розчином. Тому розчинники при використанні для виробництва ін'єкційних розчинів мають звільнятись від кисню кип'ятінням або насиченням карбону діоксидом чи азотом. Ще одним із методів стабілізації легкоокиснюваних речовин може бути використання таких високомолекулярних речовин (BMP), як поліглюкін, пропіленгліколь, поліетиленоксид із низькою молекулярною масою та ін. У середовищі цих речовин сповільнюється окиснення, що пояснюється проникненням низькомолекулярної лікарської речовини всередину молекули BMC i, отже, зменшенням їхньої реакційної здатності. Окиснення може бути зменшене за рахунок усунення дії світла і температури. Швидкість проходження деструктивних процесів у лікарських препаратах збільшується під дією ультрафіолетового випромінювання. Енергія випромінювання активує молекули або атоми речовини, що, у свою чергу, викликає розвиток хімічних реакцій, які можуть перебігати в газах, твердих речовинах і розчинах. При поглинанні речовиною світлового випромінювання певної довжини хвилі може відбуватися прискорене розкладання лікарських препаратів. Іноді приготування деяких лікарських засобів (наприклад розчину фенотіазіну) доцільно проводити в червоному світлі або при зберіганні використовувати ампули зі світлозахисного скла. Швидкість розкладання залежить також від агрегатного стану речовини. Відомо, що розкладання речовин у сухому вигляді відбувається значно повільніше порівняно зі швидкістю розкладання речовин у розчинах. Більш концентровані розчини окис-нюються повільніше, ніж розведені. Розповсюдженим технологічним способом одержання стабільних водних розчинів для ін'єкцій є переведення нерозчинної активної речовини у фізіологічно прийнятні розчинні солі або комплексні сполуки. Велике значення має синергізм інгібіторів, коли дія декількох речовин перевершує суму ефекту кожної зокрема. Синергізм може бути при спільному введенні інгібітору, що перериває ланцюг окиснювання, і інгібітору, який руйнує гідропероксиди. Можлива поліфунціональність стабілізатора, що може гальмувати окиснення як за рахунок виникнення пероксидного радикала, так і його розкладання. Застосування консервантів також сприяє підвищенню стабільності багатьох парентеральних препаратів. Використання консервантів у виробництві препаратів парентерального призначення. Однією з причин зниження якості лікарських засобів є їх мікробна контамінація в процесі виробництва або застосування, що можё призвести до зниження терапевтичного ефекту препаратів або розвитку у хворого різного роду захворювань. У зв'язку з цим парентеральні лікарські форми
можна застосовувати тільки при відсутності в них мікроорганізмів, тобто стерильними. Введення консервантів у розчини проводиться в тому разі, коли зберігання стерильності гарантувати не можна. Антимікробні речовини, що використовуються для консервації ліків, мають забезпечувати безпеку хворого і відповідну якість лікарського препарату. Виходячи з цього, до консервантів висувають такі вимоги: — широкий спектр антимікробної дії при низьких концентраціях; — висока розчинність; — сумісність із більшістю лікарських і допоміжних речовин, пакувальними матеріалами; — стабільність у широкому інтервалі pH і температури середовища упродовж терміну придатності лікарського препарату;
— відсутність впливу на органолептичні властивості лікарського препарату; — відсутність здатності утворення мікроорганізмів стійкої форми. Консерванти не повинні знижувати фармакологічну ефективність діючої речовини або проявляти токсичну, алергічну і подразливу дію на організм людини. Дотепер не знайдено ще жодної хімічної сполуки, яка повністю відповідала б цим вимогам. Кожен із консервантів при застосуванні має певні свої обмеження, тому їх використовують у тих випадках, коли запобігти контамінації лікарських засобів іншими способами неможливо. У наш час прийнята така класифікація антимікробних консервантів: 1. Неорганічні сполуки. 2. Металоорганічні сполуки. 3. Органічні сполуки: спирти, феноли, органічні кислоти, солі четвертинних амонієвих сполук, ефірні масла. Механізми впливу консервантів на мікроорганізми різноманітні й визначаються їх хімічною будовою. Основним результатом при цьому є порушення життєвих функцій клітини, зокрема, інактивація білкової частини клітинних ферментів. Залежно від ступеня інактивації наступає або загибель клітини, або уповільнення її життєвих функцій. Швидкість і глибина перетворень, що відбуваються при цьому, залежить як від фізичних (температури, концентрації, фазового стану, pH середовища тощо), так і від хімічних чинників. Не менш важливе значення має спосіб фіксації консервантів біологічними середовищами або об'єктами, які входять у систему лікарського засобу, зокрема, адсорбція на поверхні клітини, на молекулах органічних речовин (наприклад, крові) або на дрібно- дисперсних частинках суспензії. У двох перших випадках явища адсорбції корисні, оскільки являють собою початковий етап до досягнення антимікробного ефекту. В інших адсорбція призводить до зниження концентрації консерванту в лікарському препараті, тобто до ослаблення антимікробної активності. Адсорбція консервантів елементами упаковки має місце не лише в процесі виготовлення ліків, але й при їх зберіганні. Тому при визначенні ефективної для консервування концентрації антимікробних речовин мають враховуватися втрати їх активності в часі. Серед чинників, що послабляють антимікробну дію консервантів, слід зазначити наявність у лікарському засобі неіоногенних ПАР, що утворюють комплекси з багатьма консервантами, знижують їх вільну концентрацію і відповідно антимікробний ефект. Для консервування рідких лікарських препаратів можуть використовуватися: бензалконію хлорид, хлорбутол, спирт фенілетиловий, хлоргексидину діацетат або біглюконат, тіомерсал, кислота сорбінова, кислота борна, ронгаліт, ніпагін, ніпазол та ін. Лікарські засоби для внутрішньопорожнинних, внутрішньо-серцевих, внутрішньоочних або інших ін'єкцій з доступом до спинномозкової рідини, а також при разовій дозі, яка перевищує 15 мл, не повинні містити консервантів. Перспективним підходом до вирішення проблеми антимікробного захисту лікарських препаратів є застосування комбінації консервантів. Це дозволить розширити спектр антимікробної дії, застосовувати їх у більш низьких концентраціях, запобігти появі можливих мутантів мікроорганізмів. Ефективним виявилося застосування спирту фенілетилового (0,4 %), ЕТДА (0,05 %) у поєднанні з бензалконію хлоридом, хлорогексидину ацетатом, хло-робутолом; суміші бензалконію хлориду і хлорогексидину. Найчастіше використання консервантів поєднують з іншими методами стерилізації (газовою або стерилізувальною фільтрацією) для приготування в асептичних умовах розчинів, які не потребують теплової стерилізації. Таким чином, вибір консерванту визначається складом лікарського засобу, pH середовищем, режимом його застосування. Лише комплексний підхід і суворе дотримання вимог GMP до виробництва стерильної продукції буде сприяти вирішенню проблеми антимікробного захисту лікарських препаратів. Розчини цілої низки легкоокиснюваних речовин не можуть набути необхідної стійкості при використанні якоїсь однієї форми стабілізації. У цьому випадку необхідно використовувати поєднання стабілізувальних факторів комбінованого захисту. Серед парентеральних препаратів використовуються лікарські форми, що являють собою гетерогенні системи (емульсії, суспен-
зії) і містять дві і більше фаз. Стабільність таких систем пов'язана з двома типами стійкості: — седиментаційної, що характеризується швидкістю осідання або випливання дисперсної фази; — агрегативної, що виявляється в сталості розміру частинок дисперсної фази і характеру розподілення цих частинок в дисперсійному середовищі. Седиментаційна стійкість виражає стабільність дисперсної фази стосовно сили ваги і залежить від інтенсивності теплового руху частинок, впливу на них гравітаційного поля і в'язкості дисперсійного середовища. Седиментаційно нестійкі системи можуть бути агрегативно стійкими, тобто при осіданні твердих частинок не відбувається їх укрупнення за рахунок злипання або, навпаки, агрегативно нестійкими, якщо частинки, злипаються одна з одною, створюючи великі пластівці, що прискорює седиментацію. Якщо агрегативна стійкість утрачається, завислі частинки злипаються одна з одною, утворюючи великі агрегати, що приводить до коагуляції частинок твердої дисперсної фази. У разі рідкої дисперсної фази (емульсії, піни) крапельки або бульбашки її зливаються, і процес називається коалесценцією. При коагуляції або коалесценції втрачається седиментаційна стійкість системи, у результаті відбувається розділення фаз. Агрегативна стійкість залежить від властивостей поверхні або поверхневого шару на межі дисперсної фази і дисперсійного середовища, інакше кажучи, вона залежить від поверхневої енергії або сил, що мають місце в поверхневих шарах. На агрегативну стійкість впливають електростатичний бар'єр, зумовлений силами відштовхування, і абсорб-ційно-сольватний бар'єр, який оточує частинку і перешкоджає зближенню з іншими частинками. Щоб підвищити стабільність гетерогенних дисперсних систем, застосовують стабілізатори, здатні адсорбуватися на поверхні гідрофобних частинок або збільшувати в'язкість дисперсійного середовища. За принципом дії розрізняють стабілізатори-емульгатпори і стабілізатпори-загущувачі. До стабілізаторів лікарських форм гетерогенних дисперсних систем можна віднести похідні метилцелюлози, пектини, альгінати, бентонітові глини, аеросил, твіни, спени і низку інших речовин. Нерідко для зниження кількості цих речовин і підвищення їх активності використовують різні сполучення стабілізаторів природного, синтетичного і напівсинтетичного походження. Фізичні методи стабілізації парентеральних розчинів. Фізичні методи стабілізації також спрямовані на максимальне усунення чинників, що викликають або прискорюють негативні процеси в ін'єкційних розчинах. До технологічних прийомів підвищення стабільності розчинів в ампулах можна віднести:
— додаткову (спеціальну) очистку вихідних речовин або розчинників; — покриття внутрішньої поверхні ампул хімічно стійкими плівками; — використання оптимальних методів і режимів стерилізації; — виготовлення лікарських препаратів у вигляді стерильних порошків або таблеток, з яких готуються ін'єкційні розчини; — попереднє зв'язування (видалення) кисню в розчинниках; — ампулування із застосуванням газового захисту. Для видалення кисню з води можна використовувати електролітичні, хімічні та фізичні методи. Заслуговують на увагу деякі фізичні методи: видалення кисню кип'ятінням; барботажем інертними газами; розпиленням води у вакуумі; дистиляцією води в середовищі вуглекислого газу або азоту. У деяких випадках можливе використання органічних смол для зв'язування розчиненого кисню. В умовах промислового виробництва парентеральних розчинів попереднє зв'язування кисню в розчиннику нераціональне, бо на подальших технологічних стадіях виробництва розчинів в ампулах знову відбувається його насичення. Тому більш доцільним є його видалення безпосередньо перед заповненням ампул. Одним із способів видалення кисню є метод, побудований на зміні розчинності газів у рідинах при різних температурах (від 20 °С до 100 °С), а також використанні водяної пари як інертного середовища. Принцип ампулування розчинів у середовищі інертних газів. У газовому просторі й у розчині міститься достатня кількість кисню, що сприяє окисненню розчинів лікарської речовини. Для одержання стабільних розчинів необхідно максимально замінити повітря на інертний газ в ампулі й видалити кисень із розчину, тому що розчинність газу в рідині змінюється в широких межах у залежності від газу, розчинника, тиску та температури. При цьому розчин попередньо насичується газом, ампули безпосередньо перед заповненням і запайкою продуваються інертним газом. Як інертне середовище використовують вуглекислий газ, азот, аргон. На підставі досліджень під керівництвом професора Ф. A. Ko-нєва (ДНЦЛЗ) розроблена і впроваджена технологія ампулування ін'єкційних розчинів із газовим захистом при використанні вакуумного способу наповнення ампул. Таким чином, стійкість розчинів легкоокиснюваних речовин залежить від багатьох чинників, а їхня стабілізація здійснюється різними технологічними прийомами з дотриманням низки умов. Нижче наведені особливості стабілізації деяких ін'єкційних розчинів. 1. Стпабілізаціярозчинів глюкози. Ін'єкційні розчини глюкози при стерилізації, особливо в лужному склі, піддаються окисненню і карамелізації зі зміною забарвлення розчину.
При виборі стабілізатора для розчину глюкози потрібно враховувати поліфункціональний характер цієї речовини. Глюкоза нестійка в лужному середовищі, під впливом кисню утворюються оксикислоти й оксиметилфурфурол. Але вона нестійка й у кислому середовищі — утворюється D-глюконова кислота та її лактони. У результаті їх окиснення утворюється 5-оксиметилфурфурол, викликаючи пожовтіння розчину, що пов'язано з подальшою кара-мелізацією. Розчини глюкози відповідно до НТД стабілізують реактивом Вейбеля: NaCl — 5,2 г; кислоти HC1 розв. — 4,4 мл; води для ін'єкцій — до 1 л. Стабілізатор Вейбеля додають до розчинів глюкози в кількості 5 % від об'єму незалежно від її концентрації. Введення кислоти хлороводневої до розчинів глюкози запобігає процесам окиснення глюкози в лужному середовищі. Слід зазначити, що теоретичні питання процесу стабілізації глюкози складні і ще не досить вивчені. Останнім часом вважають, що натрію хлорид не сприяє циклізації глюкози, а в сполученні з кислотою хлороводневою створює буферну систему для глюкози, нестабільної в кислому і нейтральному середовищах. 2. Стабілізація розчину кислоти аскорбінової. До легко- При дії кисню вона перетворюється у 2,3-дикетогулонову кислоту, позбавлену С-вітамінної активності. У кислих розчинах при pH = l,0...4,0 кислота аскорбінова розпадається з утворенням альдегіду фурфуролу, що зумовлює жовте забарвлення. Для стабілізації застосовують антиоксидант натрію метабі-сульфіт в кількості 2,0 г на 1 л 5 %-вого розчину й ампулують у струмені вуглекислого газу. Стерилізують текучою парою при 100°С протягом 15 хв. 3. Стабілізація 5, 10 і 20 %-вих розчинів новокаїну. Для ста новокаїну — 50,0 або 100,0 мл; натрію метабісульфіту (або калію метабісульфіту)— 3,0 г; розчину 0,1 моль/л кислоти хлороводневої — 10 мл; Приготування 5 % -вого розчину новокаїну для спинномозкової анестезії готують асептично на цитратному буферному розчиннику з додаванням 1,5 %-вого полівінолу як стабілізатора. 4. Стабілізація 10 і 20 %-вих розчину кофеїн-бензоату на Стабілізують 4 мл розчином 0,1 моль/л натрію гідроксиду на 1 л розчину до pH = 6,8...8,5. 5. Стабілізація 30 %-вого розчину сульфацил-натрію для ін'єкцій. Стабілізують розчином 1 моль/л натрію гідроксиду до pH = 7,5...8,5 натрію метабісульфітом (3 г на 1 л розчину). 6. Стабілізація 10 %-вого суспензії метазіду. її готують в асептичних умовах диспергуванням в середовищі 0,5 %-вого розчину КМЦ і консервують 0,8 %-вим хлоробутанолом. Приготування ін'єкційних розчинів із речовин, що вимагають спеціального очищення. У разі відсутності ґатунку «для ін'єкцій» вихідні речовини піддають спеціальному очищенню від недопустимих домішок (хімічних, механічних і пірогенних речовин). 1. Розчин кальцію глюконату 10 %-вий для ін'єкцій (Solutio У кальцію глюконаті міститься домішка кальцію оксалату як побічний продукт при одержанні речовини, що під час розчинення утворює комплекс із кальцію глюконатом, а при стерилізації і зберіганні випадає в осад. Його видаляють додаванням кристаликів кальцію оксалату як приманки і для підвищення концентрації однойменних іонів. При охолодженні утвориться осад, тому розчин фільтрують у гарячому стані. Його аналізують, перевіряють значення pH, розфасовують і стерилізують парою під тиском при температурі 110°С. При більш високих температурах відбувається карамелізація. Перед уведенням розчину хворому необхідно переконатися, що шприц і голка не містять етанол, тому що в цьому випадку в момент уведення препарату випадає осад. Випускають в ампулах по 10 мл. 2. Розчин глюкози 5, 10, 25 і 40 %-вий для ін'єкцій (Solutio
в глюкозі подвійною очисткою вугіллям активованим марки «А». Гідратну глюкозу розчиняють при температурі 50—60 °С і додають вугілля активоване, оброблене кислотою хлороводневою. Для видалення домішок і активування перемішують 10 хв і ще додають вугілля активоване, перемішують, фільтрують через бельтинг і бязь. Потім розчин доводять до кипіння, охолоджують до температури 60 °С, додають вугілля активоване, перемішують 10 хв і фільтрують. До розчину додають стабілізатор Вейбеля (натрію хлорид і розчин 0,1 моль/л кислоти хлороводневої), перемішують, аналізують і фільтрують через фільтр ХНДХФІ, ампулують і стерилізують у паровому стерилізаторі при температурі 100— 102 °С. У розчині перевіряється автентичність, кольоровість, значення pH середовища (3,0—4,0). 5 %-вий розчин при введенні 10 мл на 1 кг маси тварини має бути апірогенним. Перевіряється його стерильність. 3. Розчин желатину медичного 10 %-вого для ін'єкцій (Solutio Gelatinae medicinalis 10 % pro injectionibus) одержують із желатину медичного, перевіряють силу і міцність 10 %-вого геля, відносну в'язкість 14,82 %-вого розчину, проводять бактеріологічні дослідження. Желатин для ін'єкції в розчині 1: 10 не повинен бути каламутнішим від еталона № 3 і витримати випробування на пірогенність при введенні 10 мл його на 1 кг маси тварини. Желатин — це високомолекулярна сполука білкової природи, приготування котрого суттєво відрізняється від інших розчинів. Желатин у вигляді дрібних пластинок поміщають на 20 хв для набухання у воду, переносять у реактор і заливають киплячою водою для ін'єкцій. Після повного розчинення значення pH розчину доводять розчином 1,0 моль/л натрію гідроксиду до 9,0— 9,7 одиниць, а концентрацію речовини — до 10 %-вої, установлюють температуру 80 °С і витримують 40 хв для часткової руйнації домішок білкового характеру і пірогенних речовин. Розчин охолоджують до 60 °С, значення pH доводять до 6,8—7,0, додають 3 білки курячих яєць на 1 л, 3 % вугілля активованого, і перемішують. Температуру підвищують до 105 °С і витримують 15—20 хв. Білкові домішки коагулюють і адсорбують вугіллям. Розчин охолоджують до 90 °С, додають стабілізатор желатину NaCl із розрахунку 0,5 %, фільтрують на друк-фільтрі через 4 шари бязі і шар фільтрувального паперу, потім через фільтр ХНДХФІ з товщиною рівниці 3—4 см, ампулюють по 10 і 25 мл. Стерилізують при температурі 105 °С 30 хв, швидко підвищують її до 120 °С і витримують 15 хв. Після стерилізації ампули поміщають у термостат на 7 діб при 38—40 °С. Розчин не повинен каламутніти. Проводиться аналіз розчину за такими показниками: автентичність, відносна в'язкість, температура плавлення, значення pH, прозорість і кольоровість. Препарат випробовується на піроген- ність і стерильність. Мета технології розчину — максимально видалити пірогенні речовини і білки з антигенними властивостями й одночасно зберегти здатність желатинуватися (гелеутворен-ня). Перед уведенням розчин підігрівається до 37 °С. Натрію хлорид уводять для пониження температури плавлення і застигання желатину. Спеціальному очищенню піддаються ін'єкційні розчини магнію сульфату 20 або 25 %-вого, кальцію хлориду 10 %-вого, гексамети-лентетраміну 40 %-вого, еуфіліну 24 %-вого, кофеїн-бензоату натрію 10 %-вого, натрію цитрату, натрію гідрокарбонату та ін. 19.8.3. ФІЛЬТРАЦІЯ ІН'ЄКЦІЙНИХ РОЗЧИНІВ Джерела механічних забруднень ін'єкційних розчинів. На практиці забруднення ін'єкційних препаратів може відбуватися на всіх стадіях виробництва. Забруднення парентеральних препаратів поділяють на три типи: хімічні (розчинні), мікробні та механічні. Два останні типи забруднень тісно пов'язані між собою: однакові джерела їх походження; їх виявляє одночасно більшість сучасних приладів; аналогічні і методи боротьби з ними. Джерела можливих забруднень мають широкий діапазон. Основними із них є: повітря виробничого приміщення, вихідна сировина і розчинник, технологічне устаткування, комунікації, матеріали первинної упаковки (ампули, флакони, пробки), фільтрувальні перегородки, обслуговуючий персонал. 3 цих джерел в ін'єкційний розчин можуть потрапити частинки металу, скла, ґуми, пластмас, вугілля, волокна азбесту, целюлози і т. д. На всіх твердих частинках можуть бути адсорбовані мікроорганізми. Рівень тяжкості несприятливих наслідків потрапляння сторонніх частинок залежить від їх розміру, природи й кількості. Механічні включення, що знаходяться в ін'єкційному розчині, можуть призвести до утворення тромбів, гранулем, алергічних реакцій та інших патологічних явищ. Так, хризотил, що міститься в азбесті, може бути причиною злоякісних новоутворень. У великих об'ємах внутрішньовенних уливань можуть міститися механічні включення у вигляді волокон целюлози й частинок пластмас, що є причиною утворення мікротромбів у легенях. Із вищесказаного випливає, що введення в регламентні документи різних країн вимог, які обмежують кількість невидимих неозброєним оком механічних частинок, є важливою умовою, що забезпечує високу якість парентерального розчину. Інструментальний контроль вмісту механічних домішок в ін'єкційних розчинах став можливим завдяки використанню оптико-електронних приладів. Для кількісної оцінки вмісту механічних
включень у рідинах набув поширення метод фільтрації через мембранні фільтри, які використовуються і в нашій країні. Основною вадою цього методу є його трудомісткість і велика похибка суб'єктивного виміру. Цих вад позбавлений телевізійний метод завдяки системі PMS фірми «Millipore» для підрахунку й вимірювання частинок, побудований також на процесі фільтрування. Більш сучасним пристроєм для визначення вмісту кількості частинок у розчинах є прилади, робота яких ґрунтується на кон-дуктометричному та фотоелектричному методах реєстрації частинок. У нашій країні на основі фотоелектричного методу розроблений лічильник частинок у рідині типу ГЗ 1. Прилад дозволяє вимірювати частинки діаметром 5—100 мкм. ДФУ визначає механічні включення ін'єкційних і внутрішньовенних інфузійних розчинів як сторонні рухомі нерозчинні частинки, за винятком бульбашок газу, випадково присутні у розчинах і поділяє їх на видимі і невидимі частинки. Для контролю невидимих частинок механічних включень ДФУ пропонує використання приладу, дія якого ґрунтується на принципі світлоблокування і який дозволяє автоматично вимірювати кількість і розмір частинок. Для визначення видимих частинок призначене обладнання візуальної оцінки, яке складається з чорного та білого матового екрану та плафону світильника. Для встановлення природи частинок і їх характеристик застосовують метод мікроскопії, який може вказати на можливе джерело забруднення. Допускаються також інші валідовані методи визначення механічних частинок в розчинах для парентерального застосування, зазначені у відповідних нормативних документах. Отже, нормативно-технічна документація висуває високі вимоги до чистоти ін'єкційних розчинів, що досягається найчастіше їх фільтруванням. Найважливішою частиною будь-якого фільтра є фільтрувальна перегородка, яка має затримувати тверді частинки і легко відокремлювати їх, мати достатню механічну міцність, низький гідравлічний опір і хімічну стійкість. Вона не повинна змінювати фізико-хімічні властивості фільтрату. Забезпечувати можливість регенерації, бути доступною і дешевою. Вимоги, що висуваються до фільтрів і фільтрувальних матеріалів для ін'єкційних та інфузійних розчинів, значно вищі від уже перелічених. Фільтрувальні матеріали повинні максимально захищати розчин від контакту з повітрям; затримувати дуже дрібні частинки і мікроорганізми; мати високу механічну міцність, щоб запобігати виділенню волокон і механічних включень; протидіяти гідравлічним ударам і не змінювати функціональні характеристики; не змінювати фізико-хімічний склад і властивості фільтрату; не взаємодіяти з лікарськими, допоміжними речовинами і розчинниками; витримувати теплову стерилізацію. Фільтрувальні матеріали перед застосуванням повинні бути обов'язково промиті до повного видалення розчинних речовин, твердих Что способствует осуществлению желаний? Стопроцентная, непоколебимая уверенность в своем... Что делать, если нет взаимности? А теперь спустимся с небес на землю. Приземлились? Продолжаем разговор... ЧТО ПРОИСХОДИТ, КОГДА МЫ ССОРИМСЯ Не понимая различий, существующих между мужчинами и женщинами, очень легко довести дело до ссоры... ЧТО ТАКОЕ УВЕРЕННОЕ ПОВЕДЕНИЕ В МЕЖЛИЧНОСТНЫХ ОТНОШЕНИЯХ? Исторически существует три основных модели различий, существующих между... Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском гугл на сайте:
|