Наследственные предрасположенности к некоторым частым мультифакториальным болезням.

Значительно распространенными являются наследственные болезни, в которые вовлечены не один, а несколько генов. Гены, аллельные варианты которых предрасполагают к определенным заболеваниям, получили название генов предрасположенности. Это гены ответственные за начало болезни, гены модификаторы, эффект которых во многом определяется средовыми факторами. Отсюда эту наиболее важную в медицинском отношении группу обычно называют мультифакториальными наследственными болезнями, к ним относятся: ожирение, остеопороз, эндометриоз, инфаркт миокарда, большинство опухолей, психических и сердечно-сосудистых заболеваний. Популяционная частота этих болезней составляет не менее одного процента, и они возникают как результат взаимодействия многих генов с неблагоприятными факторами внешней среды.

Например: развитие рака молочной железы (вовлечены два мутантных гена), развитие болезни Альцгеймера (вовлечены три мутантных гена). Считается, что более четырех генов участвует в развитии диабета, шизофрении, маниакально-депрессивного психоза, атеросклероза. Мутации этих генов зависят от наличия провоцирующих внешних факторов, приводящих к развитию заболевания. Тестирование этих генов, корректировка их функции могут существенно уменьшить число лиц, у которых разовьется атеросклероз, гипертония, диабет, инфаркт миокарда.

ИЗМЕНЕНИЯ В ГЕНЕ

Мутационная теория предложена в 1901-1903 годах Гуго де-Фризом. Мутации возникают под воздействием внешних и внутренних факторов. Возникновение мутаций под воздействием внешних факторов представляет собой индуцированный мутагенез. Спонтанный мутагенез - это случайное возникновение мутации неизвестной этиологии. Эндогенный мутагенез обусловлен особенностями структуры генома (ДНК). Мутагенез может быть также направленным.

Мутации представляют собой наследственные, дискретные, скачкообразные, качественные изменения порядка расположения нуклеотидов ДНК. Одной из распространенных мутаций является делеция - потеря фрагментов ДНК разной протяженности. Дупликации - удвоение фрагментов ДНК. Инсерции - пере­мещение фрагментов ДНК, Транслокации - обмен фрагмен­тами ДНК между разными генами или хромосомами. Перечисленные мутации могут вызывать генетический дисбаланс и привести к серьезным нарушениям синтеза белка. Динамически­е мутации характеризуют­ся нарастанием числа триплетных повторов в кодирующих или некодирующих частях генов. Такой тип мутаций ока­зался характерным для весьма полиморфной группы на­следственных заболеваний (Иллариошкин и др., 1995), таких как: хорея Гентингтона, болезнь Кеннеди, бо­лезнь Джозефа-Мачадо, ряд спиноцеребеллярных атак­сий. В других случаях триплетные экспансии ведут к дефициту соответ­ствующих генопродуктов (белков), вызывая: синдром ломкой Х-хромосомы, миотоническую дистрофию, атаксию Фридрейха (одну из редких форм эпилепсии).

Тип мутаций полностью определяется природой нуклеотидной за­мены, т.е. тем, каким становится трехбуквенный код (кодон) нуклеотидной последовательности ДНК после замены. Существуют нонсенс (nonsense) мутации. При таких мутацияхосуществляетсязамена нуклео­тида в кодирующей части гена, приводящая к образованию стоп-кодона. Триплет, на котором прекращается транс­ляция и, соответственно, синтез белка на рибосомах в ци­топлазме клетки и называется стоп-кадоном. Миссенс (missense) мутации возникают вследствие появления триплетов, соответствующих кодону другой, чем в норме, аминокислоты.

Подавляющее большинство мутаций является результа­том замены одного нуклеотида в смысловой части гена (экзоне). Отме­чено, что особенно часто нуклеотидные замены затраги­вают участки ДНК длиной 200-300 нуклеотидных последовательностей (Krawczak, Cooper, 1996). Эти изменения обычно происходят во время репли­кации (самовоспроизведения) ДНК при подготовке клетки к делению. Репликация является точным процессом, при этом существует сложная система ферментов узнавания и исправления (ре­парации) ошибок репликации. Ошиб­ки репликации встречаются в среднем с частотой 10 ^-9 - 10 ^-11 на один включенный нуклеотид (Krawczak, Cooper, 1996). Другим важным источником точечных (нуклеотидных) замен явля­ется мутагенный эффект радиации или химических веществ (мутагенов). Точечные мутации (нуклеотидные замены) могут быть результатом действия химических, физических и биохимических факторов.

Сплайсинговые мутации.

Точечная мутация с утратой или вставкой одного или двух нуклеотидов (frameshift) может приводить к сдвигу рамки счи­тывания и к остановке трансляции. Точечные замены нуклеотидов на границе экзон-интрон могут на­рушать процесс узнавания сигнальных последовательно­стей ДНК соответствующими молекулами РНК (U-PHK) и блокировать процесс сплайсинга - это так называемые, сплайсинговые мутации (Сингер, Берг, 1998). При этом наблюдается утрата соответствующего экзона, либо, наоборот, сохранение продукта транскрипции со­седнего интрона.

ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ К НЕКОТОРЫМ ЧАСТЫМ МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНЫМ БОЛЕЗНЯМ

Заболевания сердца.

Группу генов «предрасположенности», тесно примыкающую к генам рецепторов, составляют гены «триггеры». Эти гены, в отличие от генов «внешней среды» и генов рецепторных белков, кодируют ферменты, играющие ключевую роль во многих метаболических реакциях, причем таких, поломка которых ведет к накоплению в клетках промежуточных продуктов метаболизма в концентрациях, оказывающих токсическое действие. Полиморфизм генов «триггеров», нередко сопровождается появлением функционально неполноценных аллелей, наличие которых может предрасполагать к частым мультифакториальным заболеваниям.

ACE – ген предрасположенности (ген-триггер) – потенциальный кандидат, вовлеченный в генез инфаркта миокарда (ИМ). Ген АСЕ локализован на длинном плече хромосомы 17 (17q24) и характеризуется наличием достаточно протяженного инсерционно/делеционного полиморфизма. При этом следует иметь ввиду, что в различных этнических группах и у различных индивидуумов одной популяции вклад различных компонентов в происхождение инфаркта миокарда может быть вариабельным.

Коронарная болезнь сердца характеризуется наличием генов предрасположенности: МТНFR, полиморфизмом мутаций. Частота в популяции неблагоприятных аллелей от 5% до 57 %.

Например, инфаркт миокарда определяется генами предрасположенности, для которых характерен полиморфизм мутаций по типу делеций – утраты сегментов ДНК от одного нуклеотида до фрагмента, включающего несколько нуклеотидов. Также изменения могут проходить вследствие повторов нуклеотидов.

Бронхиальная астма.

Бронхиальная астма (БА) относится к семейству так называемых атопических болезней, которые включают аллергический ринит (сенная лихорадка) и аллергические дерматиты.

Атопическая БА – серьёзное хроническое заболевание, характеризующееся бронхоспазмом, укороченным вдохом, кашлем, стеснением в груди, которые осложняются закупоркой бронхов и их повышенной чувствительностью к любым раздражителям. В генезе БА легко усматривается наличие как генетического, так и экзогенного компонентов. Генная сеть БА, безусловно, имеет мультикомпонентную основу. При этом наиболее достоверное сцепление БА отмечено у локуса 5q31-q33. Наиболее вероятным кандидатом на роль «главного» гена БА является ген интерлейкина-9 (IL-9) (Nicolaides st al., 1997). В качестве других генов-кандидатов рассматриваются ген интерлейкина-4 (IL-4), а также ген трансформирующего ростового фактора бета – ТGF-b1.

Генами предрасположенности к бронхиальной астме являются СС16, СУ1А1, GSTM1, NAT-2, GSTT1, AAT. В основе данного заболевания лежит полиморфизм мутаций: A38G, exon 7 A-G, lle-Val, del/del, del/del, P1*ZZ. Изменения в последовательности нуклеотидов по данным генам могут проходить по типу миссенс мутаций – замены нуклеотидов кодирующей части гена ведущей к замене аминокислоты в соответствующем белковом продукте. Частота мутаций неблагоприятных аллелей в популяции может составлять соответственно по перечисленным выше генам от 7% - 10% - 15% - 40% - 43%. Частота встречаемости в популяции некоторых генов составляет 1 на три тысячи. Данное заболевание рекомендовано к тестированию ВОЗ.

Остеопороз

Остеопороз (ОП) – широко распространенное мульти-факториальное заболевание с выраженным генетическим компонентом. Заболевание характеризуется прогрессирующим снижением минеральной плотности кости и костной массы и нарушением микроархитектоники трабекул, что ведет к их повышенной ломкости (Melton, 1993; Rosen, 1997). Последняя часто проявляется в переломах шейки бедра и позвоночника у пожилых людей. ОП представляет большую социальную и медицинскую проблему. Его социальная значимость определяется высокой частотой встречаемости заболевания.

Идентифицирован ряд генов-кандидатов, участвующих в регуляции содержания кальция и в метаболизме костной ткани. Развитие ОП вызывается недостаточной или несбалансированной работой множества генов, число которых уже сегодня составляет более двух десятков, однако, роль каждого гена в этиологии заболевания определена недостаточно четко (Ralston, 1997; Ralston, 1999). Наиболее реальными генами-кандидатами остеопороза являются следующие 6 генов:

(1). Гены коллагена типа 1 (Соl1A1 и Col1A2).

(2). Ген рецептора витамина Д (VDR-3).

(3). Ген рецептора эстрогена (ER).

(4). Ген фактора роста фибробластов b1 (TGF-b1).

(5). Ген кальцитонинового рецептора (СALCR).

(6). Ген интерлейкина-6 (IL-6).

Наиболее интенсивны исследования в последние годы были посвящены определению степени ассоциации между аллельными вариантами гена рецептора витамина Д (Morrison et al., 1994; Wood et al, 1998; Furuya et al., 1999; Audi et al., 1999) и гена эстрогенового рецептора (Мizunuma et al., 1997; Han et al., 1997; Bagger et al., 2000) c ОП и с минеральной плотностью костей (МПК), а также между полиморфизмом в сайте связывания транскрипционного фактора Sp1 в регуляторной области гена коллагена 1А1 (Col1A1) c массой и прочностью костей.

Ещё в 1994 г. было показано, что мембранный рецептор, контролируемый геном VDR-3, имеет прямое отношение к МПК и, по-видимому, вовлечен в патогенез ОП (Morrison et al., 1994). Активный формой РВД является кальцитриол – ключевой регулятор обмена в костях.

Таким образом, полученные результаты доказывают наличие достоверной корреляции ОП с присутствием функционального неполноценного аллеля t гена VDR-3.

Роль аллельных вариантов других компонентов «генной сети» минерализации костей только изучается.

Эндометриоз.

Эндометриоз одно из самых многоликих и загадочных заболеваний ХХ века, встречается у 7-50% всех женщин, нередко сопровождается выраженным болевым синдромом, является одной из частых причин бесплодия (Баскаков, 1990)

Особый интерес представляет теория развития ЭМ как генетически обусловленной патологии и влияние неблагоприятных экологических факторов н возникновение этого заболевания.

Помимо генов различных рецепторов, в число генов–кандидатов генной сети ЭМ входят гены главного локуса гистосовместимости HLA, гены интерлейкинов, Ген интерферона гамма и др.

Полученные результаты позволяют с достоверным основанием сделать три основных вывода: 1) неблагоприятные экзогенные факторы химической природы играют важную роль в этиологии и патогенезе эндометриоза; 2) гены детоксикации вовлечены в инноктивацию этих вредных воздействий, провоцирующие эндометриоз экзогенные факторы остаются неизвестными и требуют специального анализа. Известный сельскохозяйственный яд диоксин приводит к появлению очагов эктопического разрастания эндометрия; 3) некоторые гены GSTM1 и NAT-2 предрасполагают к этому заболеванию. Уже сейчас генотипирование больных эндометриозом в отношении перечисленных аллелей может рассматриваться в качестве важного теста при выборе тактики лечения.

1.3. Значение программы «Геном человека»

Решающим практическим итогом программы «Геном Человека» и дочерних программ «Функциональная геномика», «Генетическое разнообразие человека», «Этические, правовые и социальные аспекты исследования Генома Человека» стало появление молекулярной медицины, которая вместе с генной терапией, молекулярной диагностикой и предиктивной медициной составляет основу медицины XXI века.

Глоссарий

Библиотека генов -полный набор клонированных фрагментов ДНК, полученных в результате рестрикции тотальной ДНК, выделенной из какого-либо специфического источника;

- геномная – библиотека генов, сконструированная из геномной ДНК;

- хромосомная – специфическая библиотека генов, сконструированная из ДНК отдельной хромосомы;

- кДНК (тканеспецифическая) – библиотека генов, сконструированная из кДНК, полученной путем обратной транскрипции из мРНК, изолированной из специфической ткани;

- скрининг (библиотека генов) – выделение из библиотеки генов клонов, содержащих последовательности ДНК, комплементарные зонду.

Биоинформатика – наука, основанная на компьютерном анализе генома и продуктов его экспрессии.

Болезни врожденные – присутствуют у ребенка с момента рождения;

- моногенные – обусловлены дефектом одного гена;

- аутосомные – обусловлены дефектами генов, локализованных в аутосомах;

- доминантные – развиваются при наличии одного мутантного гена в гетерозиготном состоянии;

- рецессивные – развиваются при наличии мутантного гена в гомозиготном состоянии;

- сцепленные с полом – обусловлены дефектом генов, локализованных в Х – или У- хромосомах

- мультифакториальные – имеющие в своей основе как генетические, так и средовые компоненты; генетическая компонента представляет собой сочетание разных аллелей нескольких локусов, определяющих наследственную предрасположенность к заболеванию при разных условиях внешней среды;

- мегабаза (Мб)- единица измерения длины молекулы ДНК, равная миллиону пар оснований.

- наследственные – имеющие в своей основе генетический компонент.

- сантиморган (сМ)- единица измерения генетического состояния; два гена, локализованные в одной хромосоме, находятся на расстоянии 1сМ друг от друга, если частота рекомбинации между ними в мейозе составляют 1%.

- хромосомные – обусловлены числовыми и структурными нарушениями кариотипа.

Ген – ассоциированный с регуляторными последовательностями фрагмент ДНК, соответствующий определенной единице транскрипции;

- «домашнего хозяйства» - ген, продукт которого необходим для обеспечения жизнеспособности любых типов клеток организма;

- контролирующий – ген, определяющий развитие определенного фенотипического признака;

- «мишень» -ген, подвергающийся искусственной сайт- специфической модификации;

- онкоген – ген, мутационные изменения которого могут явиться причиной возникновения новообразований; последовательности, гомологичные онкогенам человека часто обнаруживают в составе онкогенных вирусов;

- протоонкоген – немутантная форма онкогена;

- псевдоген – последовательность ДНК, имеющая высокую степень гомологии с функциональным геном, но не способная вследствие мутационных изменений транскрибироваться или транслироваться в функционально-активный продукт;

- «ранний» -ген, контролирующий процессы гаметогенеза и начальные стадии онтогенеза (ранний эмбриогенез);

- «репортер» (маркерный) - неиндуцибельный клонированный ген, белковый продукт которого легко определяется экспериментально;

- предрасположенности – гены, аллельные варианты которых предрасполагают к определенным заболеваниям;

- селектируемый – ген, обеспечивающий клетке возможность выживания на определенной селективной среде (например, в присутствии антибиотика)

- структурный - ген, кодирующий белок;

- тканеспецифический – ген, экспрессирующийся на определенных стадиях онтогенеза в определенных тканях;

- трансген – искусственно введенный в клетки или в ранние зародыши (зиготы) чужеродный ген;

- «химерный» - ген, сконструированный из фрагментов ДНК разного происхождения.

Генетический груз – часть наследственной изменчивости популяции, определяющая появление менее приспособленных особей, попадающих под избирательное действие естественного отбора.

Генетическая карта – система элементов генома, упорядоченная на основе их хромосомной принадлежности и взаимном расположении в пределах отдельных хромосом;

- микросателлитных маркеров – карта сцепления вариабельных микросателлит повторов, главным образом (С-А) n;

- сцепления – генетическая карта, выраженная в единицах мейотической рекомбинации (сантиморганах – сМ);

- физическая – генетическая карта, единицы расстояния в которой выражаются в парах нуклеотидов;

- цитогенетическая – система элементов генома, упорядоченная относительно цитогенетически идентифицируемого рисунка хромосом.

Генетический полиморфизм – генетическая вариабельность, ограниченная одним видом. На молекулярном уровне проявляется в небольших отклонениях в нуклеотидной последовательности генома, которые совместимы с выживаемостью особи, но часто приводят к определенным вариациям в структуре ее белков.

Генетическое сцепление – локализация генов, рассоложенных на одной хромосоме. (группа сцепления – группа локусов, расположенных на одной хромосоме)

Геном – полная генетическая система клетки, определяющая характер онтогенетического развития организма и наследственную передачу в ряду поколений всех его структурных и функциональных признаков

- элементы генома – дискретные участки ДНК, дифференцируемые по функциональным признакам или по композиции нуклеотидных оснований;

- мобильные генетические элементы – элементы генома, топография и количество которых в геноме достаточно постоянно у отдельных индивидуумов одного вида;

- облигатные элементы – структурные локусы, количество и расположение которых в геноме достаточно постоянно у отдельных индивидуумов одного вида

- факультативные элементы – элементы генома, присутствие которых у отдельных индивидуумов не является строго обязательным.

Геномный импринтинг – различная экспрессия гомологичных генов в зависимости от их родительского происхождения, то есть от происхождения через отцовский или материнский гаметогенез.

Группа риска – семьи, имеющие повышенную вероятность рождения ребенка с врожденной или наследственной патологией.

Информативность – возможность прямого генотипирования мутаций или идентификации мутантных хромосом с помощью молекулярных маркеров (полиморфных сайтов рестрикции, вариабельных микро- или мини- сателлитных ДНК) в семьях высокого риска

Картирование – локализация элементов генома на генетической карте

Моногенные болезни – наследственные заболевания, возникающие вследствие мутации в одном гене.

Полиморфизм – генетическая изменчивость локуса в определенной популяции.

Сайт – определенное место в молекуле ДНК.

Образец тестового контроля.

ЧТО И КАК ПИСАЛИ О МОДЕ В ЖУРНАЛАХ НАЧАЛА XX ВЕКА Первый номер журнала «Аполлон» за 1909 г. начинался, по сути, с программного заявления редакции журнала...

Конфликты в семейной жизни. Как это изменить? Редкий брак и взаимоотношения существуют без конфликтов и напряженности. Через это проходят все...

ЧТО ПРОИСХОДИТ, КОГДА МЫ ССОРИМСЯ Не понимая различий, существующих между мужчинами и женщинами, очень легко довести дело до ссоры...

Что делает отдел по эксплуатации и сопровождению ИС? Отвечает за сохранность данных (расписания копирования, копирование и пр.)...

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском гугл на сайте: