НАРУШЕНИЕ СЕКРЕЦИИ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ

В ряде исследований было отмечено повышение уровня глюкокортикоидов у больных эндогенной депрессией (Gibbons J., Mc Hugh, 1962 и др.). Как известно, секреция глюкокортикоидов осуществляется под влиянием АКТГ, выделяемого задней долей гипофиза; в свою очередь, секреция АКТГ стимулируется образуемым в гипоталамусе кортикотропина-рилизинг-фактором (КРФ). Регуляция секреции глюкокортикоидов осуществляется по принципу отрицательной обратной связи: избыток гормона в крови приводит к угнетению секреции КРФ, что влечет за собой снижение уровня АКТГ и соответственно уменьшение секреции глюкокортикоидов. Чрезмерное снижение уровня глюкокортикоидов в крови активирует выделение КРФ. Таким образом, в нормальных условиях содержание кортикостероидов автоматически поддерживается на стабильном уровне.

Стресс стимулирует выброс кортикостероидов. В норме имеются отчетливые циркадные колебания секреции глюкокортикоидов: у человека и дневных млекопитающих их максимальный уровень отмечается во второй половине ночи и первые утренние часы, минимальный — поздно вечером и в начале ночи.

Для выявления нарушений регуляции функции коры надпочечников используется дексаметазоновый тест (ДТ). В норме введение синтетического глюкокортикоида дексаметазона по механизму отрицательной обратной связи приводит к уменьшению секреции глюкокортикоидов надпочечниками. В тех случаях, где регуляция нарушена (например, при болезни Иценко-Кушинга), нагрузка дексаметазоном не вызывает снижения секреции АКГТ и гормонов коры надпочечников. Подобное уменьшение чувствительности организма к тормозящему действию дексаметазона было отмечено и у больных эндогенной депрессией (Carrol В., Curtis G., Mendels J., 1976, и др.), хотя не во всех исследованиях удалось подтвердить этот факт. Одной из возможных причин этих расхождений является доза дексаметазона (2 мг), рассчитанная на выявление таких грубых нарушений, как болезнь Иценко-Кушинга, при которой секреция глюкокортикоидов нарушена в несравненно большей степени, чем при депрессии. Увеличение чувствительности дексаметазонового теста было достигнуто за счет удлинения интервала между дачей дексаметазона и определением уровня глюкокортикоидов, причем нарушения ДТ были обнаружены у значительной части больных эндогенной депрессией (Carrol В., Curtis, G., Mendels J., 1976).

Учитывая эти данные, а также связь секреции рилизинг-факторов с содержанием биогенных аминов в гипоталамусе (Frohman L., Stachura M., 1975), нами совместно с М. Н. Остроумовой была исследована реакция на дексаметазон у больных с различными формами депрессии. Для увеличения чувствительности ДТ была использована его модификация, предложенная М. Н. Остроумовой (Остроумова М. П., Цыркина Е. В., 1978), при которой доза дексаметазона составляла 0,5 мг. Исследование ставило целью:

Для этого изучали влияние предшественников норадреналина и серотонина — ДОФА и триптофана, а также некоторых психотропных препаратов на показатели ДТ.

Дексаметазоновый тест проводили в первые дни после поступления в больницу (обычно на 2-4-й день) до начала терапии. Если же больной до госпитализации получал психотропные лекарства, то перерыв перед исследованием составлял не менее 7-10 дней. В 9 ч первого дня исследования у больного натощак брали кровь из вены. В 23.00 того же дня давали 0,5 мг дексаметазона, а в 9.00 следующего дня брали повторную пробу крови. 11-Оксикортикостероиды (11-ОКС) определяли в сыворотке крови флюрометрическим методом. Высчитывали процент подавления секреции 11-ОКС после нагрузки дексаметазоном, и если он был меньше 30%, то тест считали патологическим.

ДТ был проведен у 52 больных эндогенной депрессией — 15 мужчин и 37 женщин в возрасте от 18 до 65 лет. У 29 из этих больных ДТ проводился в динамике в период депрессии и в ремиссии. Кроме того, исследовали 8 больных реактивной депрессией, госпитализированных по поводу суицидных попыток, 9 больных с депрессивно-параноидным синдромом в рамках шизофрении и инволюционного психоза, причем у этих больных бред, галлюцинации и синдром Кандинского-Клерамбо сочетались с отчетливой депрессией, характеризовавшейся суточными колебаниями настроения и витальной тоской. Контрольная группа включала 85 здоровых людей — 22- мужчины и 63 женщины в возрасте от 20 до 65 лет и 11 психотических больных, главным образом шизофренией, без депрессии. Результаты ДТ представлены в табл. 6. Как видно из таблицы, средние показателя у больных эндогенной депрессией статистически достоверно отличались от контроля, причем резистентность к дексаметазону (патологический ДТ — подавление меньше 30%) была обнаружена у 36 больных из 52, т.е. у 69%, в то время как в контрольной группе патологический ДТ обнаружился у 8 из 85 человек, т.е. у 9%. Эти различия также являются статистически значимыми. При исследовании ДТ в динамике было обнаружено, что у всех больных в период ремиссии произошла нормализация показателен, что видно из табл. 7.

Таким образом, приведенные данные отчетливо показывают, что нарушение регуляции секреции кортикостероидов (патологический ДТ) связано с приступом эндогенной депрессии: показатели теста в период депрессии достоверно отличались от контроля, а после прекращения фазы полностью нормализовались. Во время депрессии была не только снижена чувствительность к тормозящему действию дексаметазона, но и исходный уровень 11-ОКС был повышенным. Тот факт, что показатели, полученные у больных МДП в ремиссии, полностью идентичны показателям здорового контроля, указывает на то, что обнаруженные в депрессии нарушения присущи именно состоянию депрессии, а не самому МДП на разных этапах этого заболевания (т. е. не только в депрессии, но и в мании и интермиссии). Учитывая это, ДТ, очевидно, может быть использован как вспомогательный метод для распознавания депрессии.

То, что ДТ оказался патологическим лишь у 2/3 больных эндогенной депрессией, вероятно, зависит от ряда факторов: во-первых, сама методика оценки эффекта дексаметазона по показателям 11-ОКС в крови несет в себе определенную вероятность ошибки: секреция кортикостероидов надпочечниками осуществляется не равномерно, а короткими пиками продолжительностью по несколько минут, с последующими интервалами. Поэтому, хотя взятие крови производится 2 дня подряд в одно в то же время, не исключена возможность, что в один из дней забор крови будет осуществлен на высоте пика, а в другой день — на спаде. Это обстоятельство создает вероятность искажения данных теста в каждом отдельном случае, хотя при оценке средних результатов группы эти колебания, направленность которых случайна, должны нивелироваться. Вторая причина может заключаться в недостаточно четкой группировке больных. Результаты применения дибензодиазепинов (см. гл. 4 и 6) показали, что у части больных с отчетливо выраженной депрессивной симптоматикой в рамках тревожно-депрессивного состояния ведущим компонентом синдрома была тревога, а собственно депрессивная симптоматика могла рассматриваться как-вторичная. И хотя у этих больных диагностировалась эндогенная (чаще инволюционная) депрессия, показатели ДТ могли оказаться ненарушенными. В-третьих, хотя у части больных подавление 11-ОКС расценивалось как нормальное (30-40%), в период ремиссии они увеличивалось до 60-80%. Это указывает на то, что 30%-ный критерий как показатель патологического ДТ является условным.

Учитывая эти замечания, можно утверждать, что изменения чувствительности систем, регулирующих секрецию кортикостероидов, являются достаточно надежным признаком эндогенной депрессии.

Больные с депрессивно-параноидным синдромом в рамках других нозологических форм реагировали на нагрузку дексаметазоном точно так же, как и больные эндогенной депрессией (см. табл. 6). Как указывалось выше, хотя симптоматика этих больных включала такие гетерогенные для МДП проявления, как брод преследования и отношения, галлюцинации, псевдогаллюцинации, явления психического автоматизма и др., собственно депрессивная симптоматика была выражена у них достаточно сильно и достигала уровня витальной тоски. Таким образом, патологический ДТ указывает на наличие депрессии психотического уровня, возникшей в рамках как чисто аффективного психоза, так и других психозов в сочетании с присущей этим психозам симптоматикой. Иначе говоря, в этих случаях биохимические механизмы депрессивных состояний идентичны. Это предположение подтверждается том, что показатели ДТ у больных шизофренией без выраженной депрессии были нормальными.

Нормальные показатели ДТ были обнаружены у 7 из 8 больных реактивной депрессией. Все эти больные были госпитализированы после суицидных попыток, обусловленных достаточно тяжелой психотравмирующей ситуацией. Их симптоматика включала тревогу, сниженное настроение. Основным содержанием их переживаний являлись события, связанные с психотравмой. В результате лечения транквилизаторами их психическое состояние обычно нормализовалось в течение нескольких дней, реже 1-2 нед. Эти наблюдения интересно сопоставить с тремя случаями реактивно спровоцированной эндогенной депрессии. Вначале они существенно не отличались от больных реактивной депрессией: их также госпитализировали после суицидных попыток, обусловленных психотравмой, однако результаты ДТ у них были патологическими, а в дальнейшем в течении 1,5 лет наблюдения у этих больных возникали повторные депрессии, а у 1 — и маниакальная фаза.

Таким образом, все приведенные данные свидетельствуют о том, что при депрессии (эндогенной и психотической) имеет место снижение чувствительности к тормозящему действию дексаметазона.

Отсутствие или слабое подавление уровня 11-ОКС дексаметазоном указывает на нарушение механизма обратной связи в регуляции секреции глюкокортикоидов. Можно предположить, что причиной этого нарушения, по крайней мере при депрессии, является дефицит биогенных аминов в мозге, контролирующих секрецию рилизинг-факторов в гипоталамусе, в том числе и кортикотропин-рилизинг-фактора. С целью установления роли серотонина и норадреналина в регуляции секреции глюкокортикоидов у группы больных ДТ проводился на фоне терапии триптофаном и ДОФА.

L-триптофан получили 20 человек: 8 больных эндогенной депрессией, 3 психически больных без депрессии и 5 испытуемых без психоза, в том числе 4 пожилых — старше 65 лет. L-ДОФА принимали И человек — 1 эндогенной депрессией, 2 больных психопатией, 6- с болезнью Паркинсона и 2 здоровых испытуемых.

ДТ проводили до начала терапии, а затем в ее процессе на максимальных дозах препарата. L-триптофан назначали в дозах от 3,5 до 7 г. в день, причем дозы приходилось на вторую половину суток для того, чтобы основная масса препарата поступала в организм в период меньшей активности триптофанпирролазы. Длительность курса составляла от 7 до 14 дней. Второе определение ДТ обычно приходилось на предпоследний и последний дни лечения. Результаты представлены в табл. 8.

В экспериментах на животных было показано, что повышение содержания НА в мозге уменьшает секреции кортизола, а его дефицит соответственно усиливает секрецию глюкокортикоидов (Scapagnini U. и Preziosi P., 1973). Это подтверждается опытами с непосредственным нанесением норадреналина на гипоталамус: норадреналин тормозил продукцию КРФ (Buckingham J., Hodges J, 1977).

Как видно на табл. 8, предшественник норадреналина ДОФА вызывал незначительное снижение исходного уровня 11-ОКС и одновременно несколько повышал чувствительность механизмов обратной связи к тормозящему действию дексаметазона.

Данные о действии серотонина на регуляцию функции надпочечников крайне противоречивы: с одной стороны, имеются наблюдения о том, что его предшественник — триптофан — увеличивает секрецию глюкокортикоидов (Vernicos-Danellis I., Berger P., Barchas J., 1973); с другой стороны, было показано, что под влиянием серотонина секреция АКГТ и кортизола снижается, а при его дефиците — увеличивается (Vermes I., Molnar D., Telegdy C, 1972). В исследованиях J. Buckingham, J. Hodges (1977) было четко показано, что нанесение серотонина на гипоталамус приводит к повышению продукции КРФ.

Данные, приведенные в табл. 8, позволяют объяснить это противоречие: под влиянием триптофана статистически достоверно усилилось подавление секреции 11-ОКС дексаметазоном, что указывает на повышение чувствительности механизмов отрицательной обратной связи. При повышении чувствительности тормозящих механизмов можно было бы ожидать некоторого снижения исходного уровня 11-ОКС, однако лечение триптофаном не привело к его изменениям. С другой стороны, не наблюдалось и повышения уровня 11-ОКС, хотя, исходя из данных J. Buckingham и J. Hodges (1977),этого следовало ожидать.

Полученные нами данные становятся понятными, если предположить, что серотонин обладает двояким действием на секрецию глюкокортикоидов: с одной стороны, он стимулирует секрецию КРФ, непосредственно \ воздействуя на гипоталамус, с другой — он повышает чувствительность к тормозящему действию кортикостероидов, вероятно, за счет воздействия на экстрагипоталамические структуры. Если это предположение верно, то при высоком уровне серотонина в мозге повышение уровня кортизола (при циркадных подъемах или при стрессе) будет большим, но быстро затухающим. Наоборот, при недостатке серотонина величина подъемов будет меньше, но нормализация уровня, обеспечиваемая отрицательной обратной связью, окажется замедленной либо полностью нарушенной, в результате чего должны сгладиться суточные колебания уровня кортизола, главным образом за счет вечерних часов, когда в норме он должен быть низким. Имеющиеся экспериментальные данные подтверждают это: препарат парахлорфенилаланин, обладающий антисеротониновым действием, сглаживает реакцию на стресс и циркадные колебания за счет повышения базального уровня кортикостероидов При эндогенной депрессии, которой свойствен дефицит серотонина, также были обнаружены резкие нарушения циркадного ритма секреции кортизола (Disrupted 24-hour Patterns..., 1973). Косвенным подтверждением того, что нарушенная регуляция секреции глюкокортикоидов при депрессии связана с моноаминергическими процессами, являются результаты применения у больных с тревожно-депрессивным синдромом транквилизаторов — производных бензодиазепинов: седуксена (диазепам) и феназепама. Седуксеном в дозах 30 мг в день лечили 6, а феназепамом (2-6 мг в день) — 27 больных женщин МДП (монополярное течение с поздним началом) и инволюционным психозом. ДТ проводили до начала и на 7-10-й день терапии.

Как известно, транквилизаторы этой группы уменьшают оборот норадреналина и серотонина в мозге, т.е. снижают скорость их разрушения и синтеза (Dominic J., Sinha A., Barchas S., 1975). За счет этого эффекта, вероятно, предотвращается истощение этих моноаминов в мозге и уменьшается их дефицит. Из табл. 8 видно, что действие транквилизаторов приводит не только к снижению исходного уровня 11-ОКС, что можно было бы ожидать, учитывая антитревожное (антистрессорное) действие этих препаратов (Вальдман А. В., Козловская М. М., Медведев О. С, 1979), но одновременно достоверно увеличивается подавляющее действие дексаметазона. Поскольку при тревога (стрессе) быстрее происходит истощение норадреналина, так как его ресинтез идет медленнее, чем серотонина, то снижение исходного уровня 11-ОКС под действием транквилизаторов может быть объяснено накоплением норадреналина, в то время как накопление серотонина, очевидно, приводит к повышению чувствительности регуляторных механизмов обратной связи, т.е. к увеличению процента подавления 11-ОКС дексаметазоном.

На основании приведенных литературных и собственных данных можно сформулировать некоторые предположения о роли нарушений гипоталамической регуляции секреции кортикостероидов и дефицита биогенных аминов в патогенезе депрессии. Как упоминалось выше, имеющиеся данные указывают на то, что при эндогенной депрессии имеется дефицит норадреналина и серотонина в головном мозге, причем недостаток каждого из этих медиаторов связывается с определенными проявлениями эндогенной депрессии. Кроме того, норадреналин и серотонин участвуют в регуляции секреции кортикостероидов: дефицит норадреналина приводит к повышению уровня кортикостероидов, а дефицит серотонина — к его снижению, по одновременно и к нарушению регуляции по механизму отрицательной обратной связи. Дефицит обоих моноаминов должен привести к такому нарушению секреции глюкокортикоидов, когда при относительно высоком уровне в утренние часы отсутствует нормальное снижение их концентрации в вечерние и ночные часы. Таким образом, создаются условия, при которых имеет место повышенная секреция кортикостероидов, причем это повышение распространяется на весь суточный период, в результате чего различные ферментные системы находятся под непрерывным воздействием глюкокортикоидов. Другими словами, этот хронический гиперкортицизм, свойственный депрессии, можно представить как модель хронического стресса.

Известно, что стресс и гиперкортицизм приводят к обеднению мозга биогенными аминами (Bliss E., Zwanziger J., 1966). Конкретные механизмы, посредством которых гиперкортицизм приводит к снижению содержания норадреналина и серотонина, выявлены лишь частично. Так, имеются данные об активации кортикостероидами содержащегося в печени фермента триптофанпирролазы, который обеспечивает перевод триптофана на непуриновый путь обмена, уменьшая количество триптофана, поступающего в мозг и идущего на синтез серотонина (Curzon G., 1969). Кортикостероиды (следовательно, стресс) увеличивают активность и тирозинтрансаминазы печени, что приводит к снижению содержания тирозина в крови (Nemeth S., 1978). Это, в свою очередь, способствует уменьшению синтеза катехоламинов в мозге.

Таким образом, при депрессии создается своеобразный порочный круг: дефицит норадреналина и серотонина в мозге обусловливает повышенную секрецию шококортикоидов, а гиперкортицизм, в свою очередь, приводит к дефициту этих моноаминов. Эта гипотеза связывает между собой многочисленные данные о дефиците моноаминов, с одной стороны, и о повышении уровня глюкокортикоидов, а также нарушении циркадного ритма их секреции при эндогенной депрессии — с другой. Очевидно, возникновение подобного порочного круга может быть вызвано дефектами и нарушениями в различных звеньях патогенетической цепи, чем и объясняется полиэтиологичность МДП. Так, генетически обусловленная неполноценность отдельных ферментов, участвующих в синтезе и разрушении серотонина и норадреналина, может привести, особенно при наличии дополнительной нагрузки, к дефициту этих моноаминов. Такой дополнительной нагрузкой могут быть стресс, приводящий к усилению распада и синтеза моноаминов в мозге, и действие препаратов типа резерпина, которые также вызывают ускоренный распад серотонина и норадреналина. Действительно, хорошо известно, что острые стрессорные ситуации провоцируют («преципитируют») приступы депрессии, а резерпин вызывает депрессии у значительной части предрасположенных больных. В этих случаях патологический процесс «запускается» в «моноаминном звене» патогенеза. В других случаях первичным звоном являются «стрессорно-кортикостероидное» звено. Так, известно, что лица с. синдромом Кушинга различного происхождении часто страдают депрессивными состояниями. Весьма часто появление депрессий связанно с, лечением кортикостероидными препаратами в течение длительного времени.

Как было показано в гл. I, хронический стресс достоверно повышает вероятность возникновения эндогенной депрессии. Все эти данные хорошо укладываются в предлагаемую гипотезу патогенеза депрессии. Но и каком бы звене нипроизошли первоначальная по ломка, или «срыва», в основе патогенеза депрессии не жит нарушение взаимоотношении между этими звеньями, и болезненный процесс развертывается только тогда, когда оба звена — «дефицит моноаминов» и «нарушение секреции кортикостероидов» — образуют систему порочного круга (положительной обратной связи).

Конфликты в семейной жизни. Как это изменить? Редкий брак и взаимоотношения существуют без конфликтов и напряженности. Через это проходят все...

ЧТО ПРОИСХОДИТ, КОГДА МЫ ССОРИМСЯ Не понимая различий, существующих между мужчинами и женщинами, очень легко довести дело до ссоры...

Что способствует осуществлению желаний? Стопроцентная, непоколебимая уверенность в своем...

Что делать, если нет взаимности? А теперь спустимся с небес на землю. Приземлились? Продолжаем разговор...

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском гугл на сайте: