Тактика лечения нитратами и молсидомином

Для купирования приступа стенокардии обычно используют короткодействующие лекарственные формы нитроглицерина и изосорбида динитрата. Наиболее популярным способом купирования стенокардии является сублингвальный прием таблетки нитроглицерина (0,5 мг). Его купирующий эффект наступает, как правило, в течение 1–3 мин, естественно, при условии прекращения действия любых факторов, спровоцировавших приступ стенокардии (например, физической нагрузки). Максимальный эффект наступает через 5–6 мин, а общая продолжительность действия при таком способе применения нитроглицерина не превышает 10–20 мин. При отсутствии эффекта через 5 мин можно повторить прием препарата.

Сублингвальное применение нитроглицерина приводит к быстрому всасыванию активного вещества через слизистую полости рта. При этом отсутствует феномен первого прохождения через печень, и препарат сразу попадает непосредственно в системный кровоток.

Побочные эффекты. Часто, особенно при первом применении нитроглицерина, развиваются побочные эффекты, обусловленные, в основном, выраженной дилатацией интракраниальных вен и затруднением оттока крови от головного мозга. В результате повышается внутричерепное давление и появляются “пульсирующие” головные боли, ощущение распирания в голове, шум в ушах, покраснение лица, тахикардия. Последний симптом связан с рефлекторной активацией САС в ответ на чрезмерное снижение ударного объема. Эти явления обычно быстро проходят, как только заканчивается действие нитроглицерина.

В более редких случаях может развиться артериальная гипотензия, ортостатический коллапс, которым обычно предшествует выраженная тахикардия. В связи с возможностью резкого снижения АД рекомендуют в течение 15 мин не принимать больше 2 таблеток нитроглицерина. Если приступ не купируется в течение 15–20 мин после повторного приема препарата, возрастает вероятность развития острого коронарного синдрома (нестабильной стенокардии или ИМ), что может потребовать срочной госпитализации больного и проведения соответствующих неотложных мероприятий.

Ингаляционные лекарственные формы нитратов (аэрозоли) отличаются еще более быстрым и выраженным купирующим эффектом. Выпускаемые промышленностью дозируемые аэрозоли нитроглицерина и изосорбида динитрата более удобны в применении и, в отличие от таблеток нитроглицерина, сохраняют свою активность в течение длительного времени. Для купирования приступа аэрозоль распыляют в полости рта. Для получения быстрого эффекта обычно достаточно 1–2-х доз аэрозоля, каждая из которых содержит от 0,2 мг до 0,4 мг нитрата.

Буккальные формы нитроглицерина также с успехом могут использоваться для купирования стенокардии (например, отечественный тринитролонг). Это лекарственная форма нитроглицерина в виде тонких полимерных биорастворимых пластинок, которые содержат различные дозы препарата (1 мг, 2 мг, 4 мг). Пластины накладывают на верхнюю десну. Эффект наступает обычно через 2–3 мин и продолжается в течение 3–5 ч. Это свойство буккальных форм нитроглицерина позволяет использовать пластинки тринитролонга не только для купирования, но и для профилактики приступов стенокардии. С этой целью пластинки тринитролонга обычно применяют непосредственно перед предстоящей физической или эмоциональной нагрузкой.

Профилактический прием нитратов показан у большинства больных ИБС со стабильным течением с целью предупреждения приступов стенокардии и повышения толерантности к физической нагрузке. В последние годы существенно изменилось отношение к выбору препаратов и самой методике их назначения. Раньше считалось, что почти у всех больных ИБС следует добиваться относительно постоянной и достаточно высокой концентрации нитратов в крови с тем, чтобы не допустить критического повышения потребности миокарда в кислороде в период физической активности. С этой целью стремились к назначению пролонгированных и значительно пролонгированных лекарственных форм нитратов или к многократному применению в течение дня короткодействующих препаратов. Однако в настоящее время доказано, что именно такая методика лечения в большинстве случаев приводит к быстрому развитию толерантности к нитратам и ослаблению или полной потере эффективности этих препаратов. Оказалось, что наиболее часто толерантность развивается при внутривенном капельном введении нитроглицерина или изосорбида динитрата, а также при применении мазевых лекарственных форм. Феномен толерантности может развиться при применении любых нитратов, особенно если используются препараты продолжительного действия. В некоторых случаях развивается так называемая тахифилаксия — толерантность, развившаяся очень быстро, после приема больным нескольких доз нитратов.

Механизмы возникновения феномена толерантности до сих пор остаются невыясненными. Многие исследователи придерживаются мнения, что в основе этого феномена лежит сравнительно быстрое формирование внутриклеточного дефицита сульфгидрильных групп SH (цистеина), в результате чего и уменьшается образование оксида азота (NО). Другие связывают уменьшение венодилатирующего эффекта нитратов с активацией САС и РААС, возникающей в ответ на гемодинамические сдвиги, происходящие под действием нитратов. Это сопровождается повышенной продукцией контррегулирующих нейрогуморальных факторов (ангиотензина II, альдостерона и др.), обладающих мощным вазоконстрикторным действием. Однако попытки предупреждения толерантности к нитратам в клинике с помощью донаторов SH-групп или ингибиторов АПФ пока выглядят малоубедительными.

Единственным надежным способом профилактики данного феномена является прерывистый (асимметричный) режим приема нитратов, когда в течение дня остаются достаточно продолжительные периоды (не меньше 8–10 ч), свободные от действия нитратов. С этой целью короткодействующие лекарственные формы нитратов рекомендуют назначать не чаще 2-х или, в крайнем случае, 3-х раз в сутки, но “асимметрично”, например, утром и днем, оставляя вечерние и ночные часы без действия препарата. При необходимости прием нитратов “смещают” в другое время суток.

Нитраты умеренно пролонгированного действия (длительность антиангинального эффекта 3–6 ч) назначают не чаще 2 раз в сутки (например, утром и днем), а препараты значительно пролонгированного действия (длительность эффекта 6–12 ч) — не больше 1 раза в сутки.

Больным со стенокардией напряжения I ФК, а иногда и II ФК, у которых возникновение приступов стенокардии, связанной с физической нагрузкой, в большинстве случаев вполне предсказуемо, рекомендуют так называемый спорадический прием нитратов, т.е. их применение только в период физической активности пациента, непосредственно перед выполнением нагрузки. В этих случаях обычно используют нитраты короткого или умеренно пролонгированного действия.

В то же время следует подчеркнуть, что такая методика применения препаратов пригодна не для всех больных ИБС. У пациентов с тяжелым течением болезни, когда приступы стенокардии возникают при малых физических нагрузках и даже в покое, методика прерывистого и, тем более, спорадического применения нитратов неприемлема, поскольку отмена препарата на относительно длительный срок в течение суток может сама по себе вызвать ухудшение состояния (синдром отмены, рикошета). В этих случаях, как правило, приходится назначать нитраты умеренно или значительно пролонгированного действия, чтобы обеспечить их антиангинальный эффект в течение суток.

Основные принципы оптимального режима приема нитратов в зависимости от функционального класса стенокардии представлены в табл. 5.8. Как видно из таблицы, для большинства больных со стенокардией I ФК целесообразно предусмотреть спорадический режим приема нитратов. ФК II предполагает применение либо спорадического, либо (при необходимости) прерывистого режима приема нитратов, но не более 2 раз в сутки, асимметрично. При этом обычно назначаются препараты умеренно пролонгированного действия.

Стенокардия III ФК требует, как минимум, прерывистого приема нитратов с использованием препаратов умеренно и значительно пролонгированного действия, которые должны приниматься, соответственно, 3–4 раза и 1–2 раза в сутки.

Наконец, у больных ФК IV целесообразен постоянный режим дозирования нитратов либо умеренно пролонгированного действия (4–6 раз в день), либо значительно пролонгированного действия (2–3 раза в сутки). Такой режим применения нитратов позволяет поддерживать антиангинальный эффект в течение всего дня.

При лечении больных ИБС, особенно III–IV ФК, следует иметь в виду возможность ухудшения состояния больных при резкой отмене нитратов (синдром отмены).

Основные принципы оптимального режима приема нитратов в зависимости от функционального класса стенокардии (по С.Ю. Марцевич в модификации)

Примечание: НГ — нитроглицерин; ИДН — изосорбида динитрат; ИМН — изосорбид-5-мононитрат.

Так же, как и нитраты, β-адреноблокаторы относятся к наиболее широко распространенным антиангинальным средствам. Механизм их положительного действия у больных ИБС связан, прежде всего, с их отрицательным инотропным (и, отчасти, хронотропным) эффектом, в результате которого снижается потребность миокарда в кислороде и уменьшается риск возникновения ишемии миокарда во время нагрузки. Кроме того, имеет значение увеличение продолжительности диастолы, что также способствует некоторому увеличению коронарного кровотока. Поскольку β-адреноблокаторы препятствуют взаимодействию катехоламинов с соответствующими рецепторами клеток, их эффект в большей степени проявляется при высокой исходной активности САС, например, при наличии синусовой тахикардии или во время физической нагрузки и т.д.

Наконец, длительное применение β-адреноблокаторов способствует снижению активности САС и РААС и ограничению отрицательных эффектов гиперактивации этих систем. В первую очередь, речь идет о снижении (нормализации) АД (у больных с сопутствующей АГ), обратном развитии гипертрофии миокарда ЛЖ, уменьшении скорости прогрессирования фибропластических процессов в сердечной мышце. Наконец, весьма полезным у многих больных ИБС может оказаться антиаритмический эффект β-адреноблокаторов, в частности “подавление” суправентрикулярных и желудочковых нарушений ритма, а также увеличение порога фибрилляции желудочков.

По данным, полученным в нескольких многоцентровых клинических исследованиях, β-адреноблокаторы достоверно увеличивают выживаемость больных ИБС, перенесших ИМ. Общая летальность и частота повторных фатальных ИМ при длительном (около 5 лет) применении β-адреноблокаторов уменьшаются на 25%, а частота внезапной сердечной смерти — на 30%. Эти данные подтверждают необходимость применения β-адреноблокаторов почти у всех больных ИБС (при отсутствии противопоказаний), тем более, что другие группы антиангинальных ЛС (нитраты и антагонисты кальция), уменьшая клинические проявления болезни, по-видимому, не оказывают никакого влияния на прогноз ИБС.

В главах 2 и 3 настоящего руководства были подробно описаны классификация β-адреноблокаторов, а также побочные эффекты и осложнения, возникающие при их применении. Напомним, что β-адреноблокаторы, особенно при длительном приеме:

· могут спровоцировать бронхоспазм (преимущественно неселективные β-адреноблокаторы);

· могут усилить синусовую брадикардию или вызвать блокады сердца;

· могут усугублять гиперлипопротеинемии (ГЛП), увеличивая содержание общего ХС и ХС ЛНП;

· могут усугублять сердечную недостаточность (за счет угнетения сократительной способности миокарда);

· могут маскировать симптомы гипогликемии у больных с сопутствующим сахарным диабетом;

· могут спровоцировать спазм КА или усугубить симптомы облитерирующего заболевания периферических артерий.

Последний эффект β-адреноблокаторов требует небольшого комментария. Как известно, стимуляция β-адренорецепторов (в частности, β₂-рецепторов) сопровождается расширением КА и периферических сосудов скелетных мышц. Стимуляция α₁-адренорецепторов вызывает отчетливый вазоконстрикторный эффект. Соответственно, блокада β-адренорецепторов может оставить α-адренергические эффекты без β-адренергического “противодействия” (G.J. Taylor), что усугубляет симптоматику поражения периферических артерий и может спровоцировать спазм КА (рис. 5.48).

Понятно, что такими свойствами в большей степени обладают неселективные β-адреноблокаторы, воздействующие как на β₁-, так и на β₂-адренорецепторы. Особенно опасно назначать β-адреноблокаторы больным с отчетливо выраженным спазмом КА, т.е. пациентам с вазоспастической стенокардией Принцметала.

Выбор препарата. Хотя практически все β-адреноблокаторы обладают примерно одинаковым антиангинальным (антиишемическим) эффектом, выбор препарата для длительного лечения больных ИБС должен учитывать исходное состояние сердечно-сосудистой системы, склонность больных к синусовой тахикардии или брадикардии, наличие сопутствующих АГ, ХСН, сахарного диабета, ГЛП и т.п. Особое внимание следует обращать на подбор адекватной дозы ЛС и их фармакологические свойства (селективность, внутренняя симпатомиметическая активность, липофильность и т.п.).

Селективность. При любых клинических ситуациях следует стремиться к назначению β₁-селективных блокаторов (метопролол, бисопролол, атенолол и др.), поскольку неселективные β_1,2-адреноблокаторы могут усугублять вазоконстрикторные реакции со стороны КА и периферических сосудов. Кроме того, неселективные β-адреноблокаторы могут спровоцировать бронхоспазм, особенно у больных с обструктивными заболеваниями легких.

Следует, правда, иметь в виду, что селективность β-адреноблокаторов — понятие весьма относительное. Речь идет лишь о большем или меньшем преобладании влияний на β₁-адреноблокаторы: при лечении малыми дозами этих препаратов селективность выражена в большей степени, тогда как при назначении больших доз свойства селективности во многом теряются. Эти данные следует учитывать даже при назначении у больных ИБС с сопутствующим хроническим обструктивным бронхитом современных высокоселективных β₁-адреноблокаторов (бетаксолола, бисопролола, небивалола), дозы которых должны быть снижены. При сопутствующей бронхиальной астме даже эти препараты противопоказаны.

Следует добавить, что в последние годы получили распространение β-адреноблокаторы, обладающие вазодилатирующими свойствами, обусловленными дополнительной блокадой a-адренорецепторов (лабетолол, карведилол и др.). Эти препараты особенно показаны больным ИБС с сопутствующей АГ или/и ХСН, а также пациентам с признаками периферического атеросклероза.

Внутренняя симпатомиметическая активность (ВСА). Для лечения больных хронической ИБС целесообразно использовать β-адреноблокаторы без ВСА, которая сама по себе несколько снижает эффективность препаратов в связи с неполным инотропным эффектом. Исключение составляют пациенты с исходной склонностью к синусовой брадикардии. В этих случаях назначение β-адреноблокаторов с ВСА не сопровождается брадикардией в покое, но во время нагрузки, когда активность САС возрастает, эти препараты способны ограничивать ЧСС, обеспечивая лишь умеренное повышение потребности миокарда в кислороде.

Липофильность β-адреноблокаторов. В главе 2 были подробно описаны свойства липофильных и гидрофильных β-адреноблокаторов. Напомним, что липофильные (жирорастворимые) препараты хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и способны воздействовать на ЦНС. Существует мнение (А.Я. Ивлева), что кардиопротекторные антиишемические свойства наиболее выражены у липофильных β-адреноблокаторов (метопролол, тимолол, пропранолол, ацебутолол и др.), которые достоверно снижают частоту фибрилляции желудочков, внезапной смерти и повторных ИМ. Не исключено, что эта особенность липофильных β-адреноблокаторов обусловлена их блокирующим эффектом центральных β₁-адренорецепторов, что сопровождается повышением активности парасимпатической нервной системы (“вагуса”).

Подбор дозы β-адреноблокаторов имеет особо важное значение. Только применение адекватных доз этих ЛС сопровождается отчетливым антиишемическим эффектом и положительно влияет на прогноз заболевания. Единственным объективным критерием эффективности β-адреноблокаторов могут служить результаты повторных нагрузочных тестов и динамика толерантности к физической нагрузке. Однако в широкой клинической практике врачи в большинстве случаев лишены такой возможности и вынуждены ориентироваться на уменьшение ЧСС в покое. Известно, что на фоне приема β-адреноблокаторов ЧСС, зарегистрированная в покое, должна составлять не более 55–60 уд. в мин. У больных со стенокардией III–IV ФК рекомендуется снижать ЧСС до 50 уд. в мин, естественно, при условии, если такая брадикардия не сопровождается неприятными ощущениями (головокружение, слабость) и при этом не развиваются нарушения проводимости (АВ-блокады, блокады ножек и ветвей пучка Гиса). Это является одним из необходимых условий достижения антиангинального (антиишемического) эффекта. Следует, правда, учитывать, что даже такое снижение ЧСС, обусловленное отрицательным хронотропным действием препарата, не гарантирует желательного отрицательного инотропного эффекта, который и лежит в основе антиишемического действия β-блокаторов. Это связано с тем, что β-адренорецепторы СА-узла оказываются более чувствительными к β-адреноблокаторам, чем миокард желудочков.

Характерно, что наибольшее снижение ЧСС приходится на начальные небольшие дозы этих ЛС, когда их антиишемический эффект еще слабо выражен. Дальнейшее повышение разовых доз препарата существенного дополнительного уменьшения ЧСС уже не вызывает, хотя антиангинальный эффект продолжает нарастать (П.Х. Джанашия с соавт.). По крайней мере, следует иметь в виду, что дозы β-адреноблокаторов, не вызывающие синусовой брадикардии, как правило, не оказывают и должного антиишемического эффекта.

В табл. 5.9 приведены примерные дозы β-адреноблокаторов, рекомендуемые для лечения больных со стабильной стенокардией напряжения. Напомним, что при подборе индивидуально эффективной дозы β-адреноблокаторов следует соблюдать принцип “титрования” дозы, подробно описанный в главе 2.

Ориентировочные дозы β-адреноблокаторов, рекомендуемые для лечения больных со стабильной стенокардией напряжения

Синдром отмены. Резкое прекращение приема β-адреноблокаторов после их длительного применения всегда сопровождается тахикардией, головными болями, возбуждением, тремором. В более редких случаях отмена препарата может привести к обострению стенокардии, нарушениям сердечного ритма, развитию ИМ и даже к внезапной смерти. Это связано с тем, что на фоне длительного приема β-адреноблокаторов в сердце и других органах и тканях увеличивается концентрация β-адренорецепторов, что ведет к повышению чувствительности органов и тканей к симпатическим воздействиям, в частности к действию катехоламинов, если эти воздействия не ограничиваются блокаторами β-адренорецепторов.

Чтобы не допустить развития синдрома отмены, рекомендуется постепенное, в течение нескольких дней, снижение дозы этих ЛС.

Блокаторы медленных кальциевых каналов (антагонисты кальция) — большая группа ЛС, общим свойством которых является способность тормозить медленный ток кальция в клетку через медленные кальциевые каналы, в конечном счете уменьшая концентрацию внутриклеточного Са²⁺. Антагонисты кальция воздействуют таким образом на гладкомышечные клетки сосудов, кардиомиоциты и клетки проводящей системы сердца.

В зависимости от химической структуры антагонисты кальция делят на 3 большие группы, каждая из которых отличается преимущественным воздействием на те или иные клеточные структуры.

Подробное описание механизма действия, клинических эффектов, побочных явлений препаратов этой группы приведено в главе 7 настоящего руководства. В данном разделе дается лишь краткая характеристика трех основных групп блокаторов медленных кальциевых каналов и обсуждается в основном их антиангинальное (антиишемическое) действие при назначении больным хронической ИБС.

Наиболее важными свойствами, которые определяют терапевтический эффект антагонистов кальция, являются:

2. Отрицательное хронотропное действие (угнетение автоматизма СА-узла).

3. Системная вазодилатация, которая приводит к снижению ОПСС и величины постнагрузки.

4. Дилатация КА и/или предотвращение коронароспазма.

Перечисленные свойства неодинаково выражены у представителей различных групп антагонистов кальция. В сравнении с b-адреноблокаторами антагонисты кальция обладают некоторыми дополнительными преимуществами. К ним относится возможность использования этих препаратов:

· при заболеваниях периферических сосудов (периферическом атеросклерозе, системных васкулитах, синдроме Рейно и др.);

· при вазоспастической стенокардии Принцметала.

Кроме того, большинство антагонистов кальция не влияют на липидный спектр (некоторые из них даже снижают содержание ЛНП в крови и повышают содержание ЛВП) и обладают антиагрегантными свойствами. В табл. 5.10 представлены основные свойства различных групп блокаторов медленных кальциевых каналов.

Основные свойства различных групп блокаторов медленных кальциевых каналов.
(по Е.Н. Амосовой, 1997; в модификации)

Примечание: γ— уменьшение свойств; Δ— увеличение свойств; “–” — отсутствие эффекта

Из таблицы видно, что свойством системной вазодилатации и расширения КА обладают представители всех трех групп антагонистов кальция. Основные отличия заключаются в выраженности влияния на СА-узел, АВ-проводимость и сократимость миокарда.

Производные дифенилалкиламина (верапамила) угнетают функцию СА-узла, проводимость по АВ-узлу и обладают отчетливым отрицательным инотропным действием. Эти свойства сближают их с β-адреноблокаторами и дают возможность использовать верапамил у больных ИБС преимущественно в следующих клинических ситуациях:

· при гиперактивации САС (синусовая тахикардия);

Эти же особенности верапамила и его производных могут усугублять застойную сердечную недостаточность, синусовую брадикардию и АВ-блокаду и противопоказаны при наличии этих состояний у больных ИБС.

Производные дигидропиридина (группа нифедипина) практически не влияют на функцию СА-узла, АВ-проводимость и сократимость миокарда желудочков и в большей степени проявляют свойства артериолярных вазодилататоров. Поэтому их предпочтительно использовать в следующих клинических ситуациях:

· при склонности больных к синусовой брадикардии;

· при вазоспастической стенокардии Принцметала.

Благодаря выраженному вазодилатирующему эффекту прием нифедипина и других представителей этой группы сопровождается признаками рефлекторной тахикардии, артериальной гипотензии, головокружением, ощущением “приливов” к голове и т.п. Частым побочным эффектом представителей этой группы являются периферические отеки.

Производные бензотиазепина (дилтиазем и др.) сочетают в себе свойства верапамила и нифедипина.

Показаниями для использования блокаторов медленных кальциевых каналов для длительного лечения больных хронической ИБС являются:

· сочетание стенокардии напряжения с синусовой брадикардией, СССУ, АВ-блокадой I степени, умеренными проявлениями сердечной недостаточности (дигидропиридины пролонгированного действия);

· сочетание стенокардии напряжения и АГ, особенно на фоне гиперактивации САС и склонности к синусовой тахикардии (верапамил);

· стенокардия напряжения у лиц пожилого и старческого возраста (в зависимости от клинической ситуации — верапамил, дилтиазем или дигидропиридины пролонгированного действия);

· вазоспастическая стенокардия Принцметала;

· сочетание стенокардии напряжения и обструктивных заболеваний легких;

· сочетание стенокардии напряжения и облитерирующего атеросклероза сосудов нижних конечностей;

· сочетание стенокардии напряжения с метаболическими нарушениями (ГЛП или сахарный диабет).

В целом антиангинальный (антиишемический) эффект выше у верапамила и дилтиазема, чем у производных дигидропиридина (А.Я. Ивлева), хотя не получено убедительных данных, свидетельствующих о положительном влиянии тех и других на летальность больных ИБС, частоту развития ИМ и внезапной смерти. Тем не менее применение антагонистов кальция для лечения больных ИБС в большинстве случаев помогает контролировать симптомы заболевания, уменьшать количество приступов стенокардии, оптимизировать уровень АД, улучшая, таким образом, качество жизни больных.

Следует помнить, что короткодействующие формы нифедипина в дозе более 40 мг в сутки не рекомендуют для лечения больных со стабильной стенокардией напряжения, в связи с появившимися недавно сообщениями об их отрицательном влиянии на прогноз ИБС и возможностью непредсказуемого снижения АД, развития рефлекторной тахикардии и провоцирования приступов стенокардии при резком изменении гемодинамики. В клинике в настоящее время применяют дигидропиридиновые препараты только пролонгированного действия.

В табл. 5.11 представлены терапевтические дозы блокаторов медленных кальциевых каналов, рекомендуемые для лечения больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения.

Противопоказания к использованию антагонистов кальция подробно описаны в главе 7.

Терапевтические дозы блокаторов медленных кальциевых каналов, рекомендуемые для лечения больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения

В последние годы вновь возрос интерес к так называемой метаболической терапии ИБС, направленной на оптимизацию обменных процессов в кардиомиоцитах, функционирующих в условиях хронической ишемии. К сожалению, все предлагавшиеся ранее средства воздействия на метаболизм ишемизированного миокарда (АТФ, рибоксин, глиосиз, фосфаден, цитомак и др.) оказались недостаточно эффективными, чтобы заметно повлиять на результаты лечения больных ИБС.

Исключение составляет недавно синтезированный препарат метаболического действия — триметазидин (предуктал). Как показали специальные исследования, триметазидин обладает прямым цитопротекторным эффектом, реализуемым на уровне кардиомиоцита и субклеточных стр

ЧТО И КАК ПИСАЛИ О МОДЕ В ЖУРНАЛАХ НАЧАЛА XX ВЕКА Первый номер журнала «Аполлон» за 1909 г. начинался, по сути, с программного заявления редакции журнала...

Что способствует осуществлению желаний? Стопроцентная, непоколебимая уверенность в своем...

ЧТО ПРОИСХОДИТ, КОГДА МЫ ССОРИМСЯ Не понимая различий, существующих между мужчинами и женщинами, очень легко довести дело до ссоры...

Система охраняемых территорий в США Изучение особо охраняемых природных территорий(ООПТ) США представляет особый интерес по многим причинам...

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском гугл на сайте: