Методы фармакоэпидемиологических

Фармакоэпидемиология - научная дисциплина, изучающая применение ЛС и их эффекты на уровне популяций или больших групп людей для обеспечения рационального применения наиболее эффективных и безопасных ЛС.

Фармакоэпидемиология возникла в 60-х годах XX в. на стыке двух дисциплин: клинической фармакологии и эпидемиологии, позаимствовав у первой - цели, а у второй - методы исследования.

Интерес к фармакоэпидемиологическим методам исследования был связан с определенными ограничениями в технологии проведения рандомизированных клинических исследований по оценке эффективности и безопасности ЛС.

В рандомизированных клинических исследованиях, как правило, не участвуют дети, беременные, пожилые, часто не учитывают влияние сопутствующих заболеваний, прием других ЛС.

Рамки рандомизированных клинических исследований не позволяют выявлять редкие и поздние эффекты ЛС.

Параллельно с ростом интереса к лекарственной безопасности внимание общественности стала привлекать проблема качества применения ЛС.

В 60-х годах прошлого века появились первые исследования использования ЛС, изучавшие «модели» их применения с точки зрения социальных, медицинских и экономических последствий.

Потребность в проведении фармакоэпидемиологических исследований, как правило, возникает после регистрации ЛС и связана с необходимостью определения соотношения польза/риск при применении ЛС в клинической практике.

Основными задачами фарма-коэпидемиологических исследований считают следующие.

- Уточнение информации об эффективности ЛС, полученной в ходе рандомизированных клинических исследований.

- Выявление новых, ранее неизвестных эффектов ЛС (как благоприятных, так и нежелательных) и определение взаимосвязи этих эффектов с приемом ЛС.

- Оценка частоты/риска развития выявленных эффектов в популяции.

- Изучение существующих «моделей» использования ЛС как в медицинской практике, так и в обществе для разработки мероприятий по улучшению фармакотерапии.

Фармакоэпидемиологические исследования по дизайну, как правило, являются неэкспериментальными.

По источнику получаемой информации они могут быть описательными и аналитическими. По отношению времени изучения явления к моменту его развития: проспективными, ретроспективными и одномоментными.

Фармакоэкономика - направление экономики здравоохранения, оценивающее результаты использования и стоимости фармацевтической продукции для принятия решения о последующем практическом применении препаратов и определении политики ценообразования.

Фармакоэкономика возникла на базе клинической фармакологии и сформировалась как самостоятельная дисциплина в последнюю четверть XX в.

Главной предпосылкой появления фармакоэкономики стало увеличение общих затрат на здравоохранение, которые в развитых странах достигают десятков и сотен миллиардов долларов.

В настоящее время ни одно государство, даже с развитой экономической системой, не в состоянии полностью обеспечить все потребности национального здравоохранения. Следовательно, проведение фармакоэкономической оценки эффективности отдельных методов диагностики и лечения необходимо для принятия решения о финансировании перспективных программ и всей экономики здравоохранения в целом.

Фармакоэкономический анализ включает в себя несколько этапов.

На первом этапе определяют стоимость заболевания и связанные с лечением расходы.

В экономике здравоохранения стоимость заболевания складывается из следующих составляющих.

- Прямая стоимость - расходы, непосредственно связанные с оказанием медицинской помощи (стоимость лекарственной терапии, стоимость пребывания пациента в стационаре и т.д.).

- Косвенная стоимость - расходы при утрате трудоспособности; затраты самого пациента, его родственников.

- Нематериальная стоимость - составляющая, которую трудно оценить в денежном выражении (боль, беспокойство, снижение интереса к окружающему миру и т.д.).

При проведении фармакоэкономического анализа необходимо учитывать все затраты, связанные с проведением лечения.

Фармакоэкономический анализ можно проводить с учетом интересов пациента, лечебного учреждения, организации, оплачивающей лечение, а также исходя из социальных интересов (перспектива фармако-экономического анализа).

Например, оказывается, что вакцинация от детских инфекций малоэффективна с точки зрения организаций, оплачивающих лечение, или стационаров, так как основная масса больных лечится дома и не требует стационарной помощи.

Вместе с тем с социальной точки зрения применение вакцин у детей обеспечивает значительные преимущества в виде сокращения потери рабочих дней родителями и уменьшения других нематериальных расходов.

Источниками данных о потреблении медицинских ресурсов могут быть амбулаторные карты, истории болезни, индивидуальные регистрационные карты.

Для регистрации затрат самого пациента разрабатывают специальные анкеты.

Медицинские ресурсы в денежные единицы переводят на основании стоимости медицинского обслуживания. Источниками информации о стоимости могут быть оптовые цены на ЛС, тарифы отдельного лечебного учреждения или административной области.

Фармакоэкономическое исследование обязательно должно носить сравнительный характер, так как без сравнения с показателями стоимости/эффективности других ЛС или терапевтических методов нельзя сделать вывод о фармакоэкономической целесообразности применения исследуемого режима лечения.

Существуют четыре основных вида фармакоэкономического анализа.

- Анализ «минимизация стоимости» по сравнению с другими методами фармакоэкономического анализа можно считать самым простым. Для его проведения необходимо достоверное доказательство отсутствия различий в клинической эффективности и безопасности сравниваемых ЛС.

В ходе этого анализа сравнивают стоимости исследуемых методов лечения для определения наименее дорогого.

Примерами, когда проведение данного анализа обоснованно, можно считать сравнение препаратов-генериков с оригинальными или сравнение различных путей введения одного и того же ЛС.

Во всех случаях для проведения анализа «минимизация стоимости» необходимо доказать отсутствие различий в эффективности исследуемых препаратов.

Следует отличать анализ «минимизация стоимости» от анализа стоимости, при котором не сравнивают клинические результаты исследуемых вмешательств.

В первом случае определяют затраты, связанные с конкретным заболеванием, - стоимость медикаментозного лечения, госпитализации, диагностических исследований, диспансерного наблюдения.

Анализ «стоимость фармакотерапии» включает в себя только стоимость ЛС и его введения на курс лечения.

Анализ «стоимость - эффективность» - метод экономического анализа, заключающийся в сравнении не только стоимости, но и результатов использования сравниваемых ЛС.

Стоимость выражают в денежном эквиваленте, а результаты - в общепринятых в медицинской практике показателях (количество случаев клинической эффективности, продолжительность жизни).

Например, необходимо сравнить два препарата: А и Б для лечения заболевания, где клиническим результатом будет количество случаев выздоровления.

В группе лечения с применением препарата А клинический результат составляет Х, а в группе Б - Y, стоимость - M и N соответственно.

Для фармакоэкономического сравнения в каждой группе определяют коэффициент «стоимость - эффективность», который будет для препарата А - M/X, для препарата Б - N/Y.

Коэффициент «стоимость - эффективность» показывает среднюю стоимость лечения при клинической эффективности.

В случае, если препарат А превосходит по стоимости и по эффективности препарат Б, определяют инкрементальный коэффициент «стоимость - эффективность».

Он представляет собой отношение разницы стоимости препаратов А и Б к разнице в эффективности между препаратами А и Б - M-N /X-Y и позволяет проанализировать возможность дополнительных финансовых вложений для достижения более высокой клинической эффективности.

Заключение о том, что исследуемый метод лечения (А) более целесообразен по показателю «стоимость - эффективность» в сравнении с альтернативным режимом (Б) может означать одно из следующих:

лечение А стоит меньше, чем Б, и превосходит Б по эффективности;

лечение А стоит больше и превосходит по эффективности Б, причем высокая эффективность лечения А оправдывает разницу в стоимости;

лечение А уступает в эффективности и меньше по стоимости, чем Б, где высокую стоимость лечения Б можно считать неоправданной с точки зрения эффективности.

• Анализ «стоимость - преимущество» предназначен для сравнения стоимости исследуемого метода лечения, которая складывается из затрат на препараты и преимуществ метода.

Оба показателя - стоимость и преимущество - выражают в денежном эквиваленте.

Самым трудным методологическим этапом анализа «стоимость - преимущество» считают перевод результатов применения исследуемых препаратов в денежный эквивалент.

Анализ «стоимость - польза» часто рассматривают как разновидность анализа «стоимость - эффективность». Принципиальное отличие одного от другого заключается в оценке клинических результатов.

В анализе «стоимость - польза» при оценке результатов используют показатели качества жизни и результаты обычно выражают в количестве лет сохраненной качественной жизни.

В сравнении с другими методами фармакоэкономического анализа, анализ «стоимость - польза» - наиболее сложный и дорогостоящий.

Выделяют четыре ситуации, когда необходимо его проведение.

Во-первых, когда динамику качества жизни считают важным показателем эффективности лечения

например, при ревматоидном артрите или бронхиальной астме (БА)].

Во-вторых, когда динамику качества жизни рассматривают как важный показатель результата лечения.

Например, химиотерапия при онкологическом заболевании может увеличивать продолжительность жизни и одновременно снижать ее качество путем возникновения НЛР.

В-третьих, когда программа оказывает влияние на заболеваемость и смертность.

В частности, гормональная терапия в постменопаузальный период, с одной стороны, уменьшает симптомы климактерического периода, риск остеопоро-за и переломов, а с другой стороны, может увеличивать риск рака эндометрия.

В-четвертых, когда программа имеет многосторонние результаты

Например направлена на расширение блока интенсивной терапии новорожденных или создание отделения для лечения больных с артериальной гипертонией.

Фармакоэкономика каждой страны имеет свои особенности.

Специфика заключается не в различной методологии проведения фармакоэкономических исследований

Она обусловлена различиями в эпидемиологии заболеваний,

источников финансирования системы здравоохранения.

Вышеуказанные факторы часто ограничивают экстраполяцию зарубежных фармакоэкономических данных и требуют проведения локальных фармакоэкономических исследований.

Для оценки новых методов лечения и диагностики могут применяться два основных вида исследования - контролируемые и неконтролируемые.

Неконтролируемое клиническое испытание (без сравнения с уже применяющимся способом терапии или плацебо) новых методов лечения допустимо только в исключительных случаях

когда новый метод позволяет спасти жизнь или радикально улучшить прогноз у пациентов, страдающих неизлечимым заболеванием (в настоящее время большинство таких исследований связано с ВИЧ-инфекцией).

Необходимо подчеркнуть, что даже в этом случае предполагаемая польза нового метода должна быть убедительной и сопоставимой, например, с эффектом инсулина при сахарном диабете I типа.

Особняком стоят неконтролируемые клинические испытания при изучении новых лекарственных препаратов на этапе фазы I и II их клинического исследования, когда на здоровых добровольцах и ограниченном числе пациентов определяются фармакокинетические и фармакодинамические характеристики нового метода лечения.

Актуальность проведения контролируемых клинических исследований в настоящее время существенно возросла, так как они необходимы не только для доказательной медицины, но и при выполнении рутинной научной работы, в том числе и диссертационных исследований клинической направленности.

Планирование РКИ начинается с формулирования цели и задач исследования, которые отличаются новизной и практической значимостью.

Цель исследования должна отличаться как научной новизной, так и практической значимостью.

Например, именно таким исследованием было SYST-EUR, результаты которого в значительной степени реабилитировали антагонисты кальция в лечении артериальной гипертензии, когда на них обрушилась волна критики по результатам не совсем корректного мета-анализа.

Поэтому, как правило, крупные многоцентровые РКИ планируют известные в своей области специалисты.

Каждое новое РКИ оригинально по дизайну и популяции пациентов, участвующих в нем (определяется критериями включения и исключения)

Поэтому уже существующие протоколы не могут быть полностью воспроизведены вновь, хотя и могут служить некой базой для адаптации.

Задачи, решаемые в РКИ, не должны быть многочисленными, поскольку это может привести к ложноположительным результатам и затруднить интерпретацию полученных данных для практики.

Существуют «жесткие» и «мягкие» (суррогатные) конечные точки, оцениваемые в РКИ.

К жестким конечным точкам относят, например, общую и сердечно-сосудистую смертность, инсульт, инфаркт миокарда.

Примерами суррогатных конечных точек являются гипертрофия левого желудочка, фракция выброса, уровень липидов, глюкозы крови т.д.

R.J. Temple определяет суррогатные конечные точки как «...косвенный критерий оценки в клиническом испытании - лабораторный показатель или симптом, который заменяет клинически значимый исход, прямо характеризующий самочувствие больного, его функциональное состояние и выживание.

Изменения косвенного критерия оценки, вызываемые лечением, должны отражать изменения клинически значимого критерия (исхода)».

Необходимость использования суррогатных конечных точек обусловлена тем, что для получения статистически достоверного влияния вмешательства на жесткие точки необходимо обследовать большое число пациентов и наблюдать их на протяжении длительного времени.

Суррогатные конечные точки (типичные для каждой нозологии) позволяют существенно уменьшить длительность исследования и количество больных, участвующих в нем.

Однако обязательно нужно помнить: выбранные суррогатные точки должны иметь доказанное влияние на прогноз исследуемого заболевания.

Безусловно, выбранным конечным точкам необходимо иметь не только научное, но и клиническое значение.

- например, развитие инсульта, подтвержденное компьютерной томографией),

- стандартизованным критериям (индекс массы миокарда левого желудочка по данным эхокардиографии)

- дискретным показателям эффективности (показатели типа да/нет, жив/умер, госпитализация/отсутствие госпитализации, улучшение/ухудшение), по которым рассчитывается абсолютный и относительный эффект вмешательства и их легко интерпретировать практическому врачу.

В многих РКИ выделяют основные конечные точки, по которым оценивается эффективность вмешательства,

и второстепенные конечные точки, учитывающие другие аспекты этого вмешательства

Хотя в ряде случаев последние сами могут становиться основной конечной точкой

холестерин - в исследованиях по атеросклерозу,

уровень креатинина - в исследованиях по почечной недостаточности, артериальной гипертензии и сахарному диабету).

В последнее время в РКИ стали широко использоваться так называемые комбинированные конечные точки, объединяющие сразу несколько показателей.

Например, в исследовании PREAMI конечной точкой являлся показатель смерть + госпитализация с сердечной недостаточностью + сердечное ремоделирование.

Как видно, здесь использованы как жесткие, так и суррогатные конечные точки.

Существенно облегчить задачу по выбору оптимальных конечных точек при планировании исследований может использование существующих баз данных о клинических исходах (табл.).

Таблица. Источники информации рекомендуемых для оценки клинических показателях при проведении исследований

Еще одной особенностью современных РКИ является проведение суб-исследований (суб-протоколов) в рамках основного РКИ, которые используют дополнительные методы обследования и позволяют ответить на дополнительные вопросы, остававшиеся за рамками основного РКИ.

Длительность исследования (интервал времени от момента рандомизации больного и осуществления вмешательства до момента оценки конечного исхода заболевания) определяется целью и задачами исследования,

зависит от характера патологии, особенностей естественного течения заболевания,

риска развития исследуемых осложнений и времени,

необходимого вмешательству для оказания потенциального влияния на выбранные конечные точки.

Вторым по значимости разделом РКИ (после формулирования цели и задач исследования) является определение критериев включения и исключения из исследования.

Критерии включения предопределяются целью исследования, более широкие из них облегчают набор пациентов и позволяют экстраполировать полученные результаты на большую популяцию больных.

Однако в этом случае существует опасность формирования разнородных исследуемых групп больных как по исходным клинико-демографическим показателям, так и по эффективности тестируемого вмешательства.

Обычно в РКИ включают пациентов со средней тяжестью заболевания, хотя у пациентов с исходно более высоким риском осложнений можно в более короткие сроки оценить эффект вмешательства на жесткие конечные точки.

Группа пациентов с низким риском и легким течением заболевания требует длительного наблюдения и потенциально опасна в получении статистически достоверного эффекта вмешательства, тогда как на самом деле оно может оказаться эффективным.

Критерии исключения должны минимизировать возможность ошибок при проведении исследования (например, исключение из исследования больных с терминальной стадией заболевания, сниженной функцией печени и почек).

Если данный контингент пациентов не является предметом РКИ, в него обычно не включают несовершеннолетних, женщин в период беременности и лактации или не использующих контрацепцию, онкологических и психических больных.

Важной задачей критериев исключения является обеспечение одинакового лечения и ведение пациентов в исследуемой и контрольной группах, а также исключение применения в них во время исследования препаратов, сходных с испытуемым.

В целом чем крупнее РКИ и чем быстрее его планируют закончить, шире должны быть критерии включения и тем меньше критериев исключения.

Никаких нормативов, кроме получения необходимой статистической достоверности при определении числа пациентов, участвующих в исследовании, не существует.

Небольшое количество пациентов не позволяет добиться однородности сравниваемых групп и статистически достоверного эффекта вмешательства.

Размер РКИ зависит от ожидаемого клинически значимого эффекта вмешательства.

Типичным исходным показателем, необходимым для расчета размера РКИ, является ожидаемый исход заболевания при стандартном общепринятом лечении на момент планирования исследования.

Кроме этого, весьма полезными оказываются данные закончившихся РКИ по аналогичной тематике.

Принято считать, что снижение относительного риска исхода заболевания на 20% является клинически значимым. При этом степень достоверности получения ложноположительного обычно устанавливается на уровне 0,05 («а» или «I тип ошибки»). В свою очередь степень достоверности ложноотрицательного результата обычно устанавливается на уровне 0,1 («b» или «II тип ошибки»).

Размер РКИ, в котором в качестве критериев эффективности вмешательства используются дискретные показатели исхода заболевания, всегда больше, чем размер такого же РКИ, но в котором критерием эффективности вмешательства являются продолженные показатели исхода заболевания (средние величины показателя или функционального исхода).

Достаточность групп наблюдения зависит от степени предполагаемых различий в эффекте вмешательства в опытной и контрольной группах, видом статистического показателя эффекта вмешательства (частоты, средние величины).

Естественно, чем больше ожидаемое различие в эффекте между ними, тем меньше окажется необходимое число наблюдений.

При одинаковой степени точности необходимое число наблюдений будет значительно меньше, когда для оценки эффекта вмешательства используются средние величины, а не частотные показатели.

При проведении исследования очень важно получить достоверную информацию об эффективности вмешательства в возможно более сжатые сроки.

Для этого используют многоцентровые РКИ. В них происходит кооперирование (часто международное) и стандартизация исследовательских центров по единой программе и методам наблюдения, что позволяет получить сопоставимые данные разных учреждений.

Надежность данных РКИ прямо зависит от сопоставимости сравниваемых групп.

Категорически нельзя сравнивать группы, в одну из которых были включены пациенты с анализируемым вмешательством, а в другую - отказавшиеся от участия в РКИ и получавшие «традиционную» терапию.

Также нельзя сопоставлять результаты нового метода лечения в разных клиниках, если они не проводили его оценку по одному общему протоколу (различий в технической оснащенности, квалификации кадров и принятых стандартах лечения).

Аналогичные недостатки имеет и метод «исторического контроля».

Одно из обязательных условий надежности исследования - сопоставимость сравниваемых групп.

Очень часто в публикуемых исследованиях нарушается этот важнейший принцип.

Например, группы несопоставимы, если в одну из них включаются больные, леченные новым методом, а в другую - отказавшиеся от него.

Согласие больного подвергнуться лечению новым методом зависит от типа нервной деятельности,

возраста и прочих факторов, которые могут иметь прогностическое значение.

Иногда сопоставляются результаты нового метода лечения, проводимого в одной клинике, с эффективностью стандартного способа лечения, используемого в других лечебных учреждениях.

В этом случае неоднородность групп еще больше увеличивается за счет различий в технической оснащенности и квалификации кадров, использования разных вспомогательных лечебных методов и прочего.

Примерно такими же недостатками характеризуется метод так называемого «исторического контроля», когда сопоставляются результаты лечения до внедрения нового метода с эффективностью современного лечения,

т.е. сравнивают специально подобранную для применения нового метода лечения группу больных с неподобранной группой «прошлого».

К рандомизации также не относятся методы, при которых больных распределяют в опытную и контрольную группы в порядке поступления,

по нечетным и четным дням включения в исследование,

При таком отборе врач может предвзято включить пациента с хорошим, по его мнению, эффектом от вмешательства в «правильную» группу и наоборот.

Рандомизация является ключевым моментом при проведении РКИ. Она должна обеспечить случайное распределение больных,

не зависящее от желания врача или каких-либо других факторов,

и сопоставимость сравниваемых групп по клинико-демографическим характеристикам пациентов,

тяжести основного исследуемого заболевания,

сопутствующей патологии и проводимой терапии.

При небольшом числе пациентов в группах даже правильно проведенная рандомизация не может обеспечить их однородность.

В этом случае используется предварительная стратификация (stratum - слой, пласт), при которой распределение вариантов вмешательства происходит в более однородных группах больных, изначально сформированных по одному или нескольким важным признакам.

Различия пациентов по этим ключевым признакам должны быть минимальными.

Такой подход практически гарантирует получение надежных результатов и отсутствие систематической ошибки.

Отсутствие систематической ошибки в РКИ называют обоснованностью (validity).

Наиболее частой причиной несопоставимости сравниваемых групп после рандомизации может быть включение в анализ не всех участвовавших в исследовании пациентов.

Существует большое количество методов рандомизации:

метод непрозрачных запечатанных и последовательно пронумерованных конвертов,

компьютерный метод (процедура рандомизации на основе метода генерации случайных чисел проводится специалистом, непосредственно не участвующим в лечении),

метод пронумерованных идентичных контейнеров, подготовленных фармацевтической фирмой (код и истинное содержание контейнеров не известны ни пациентам, ни врачам, участвующим в исследовании),

централизованная рандомизация по телефону (IVRS) специалистом фармацевтической фирмы.

Наиболее объективным считается последний из них, а наименее объективным - метод конвертов.

При рандомизации необходимо соблюсти одно важное условие - непредсказуемый характер распределения больных на группы (нельзя предугадать, в группу вмешательства или контроля попадет пациент).

Ни пациент, ни исследователь не должны знать, в какие группы попадают пациенты.

Это достигается при использовании «слепого», «двойного слепого» и даже «тройного слепого» отбора.

Если о назначаемом вмешательстве известно только врачу, такая организация РКИ называется «простым слепым испытанием» (single-blind trial).

Если все лица исследовательского центра, общающиеся и работающие с пациентами, не знают, кто из них какое лечение получает, то это «двойное слепое испытание» (double-blind trial).

Подобная организация РКИ абсолютно необходима в тех случаях, когда велика роль сопутствующего лечения, например при антибиотико- и химиотерапии.

Часто процесс «ослепления» достаточно сложен,

например традиционная терапия предполагает применение таблетированных форм, а новое вмешательство использует инъекции.

В этом случае в первой группе лечение придется дополнить введением физиологического раствора, а во втором - приемом плацебо per os.

Нелишне отметить, что вид, органолептические свойства и кратность назначения сравниваемых препаратов должны быть одинаковыми.

В настоящее время существует несколько причин, по которым в научных исследованиях рандомизация не используется:

- незнание врачами-исследователями основ доказательной медицины;

- слепое следование традиционной практике и боязнь получить результаты, отличные от общепринятых и мнения авторитетов;

- боязнь применить у пациента менее эффективный метод вмешательства, но именно ради выявления его реальной эффективности проводится РКИ;

- существующее негативное общественное мнение, отождествляющее РКИ с испытаниями на людях.

В тоже время в последние годы термин «рандомизация» стал использоваться авторами публикаций как «магическое заклинание», гарантирующее авторам отсутствие критики и повышающее их научный рейтинг самооценки.

Истинная рандомизация подменяется ее декларированием, проявляется несопоставимостью сравниваемых групп и «информационным шумом» от выводов по некачественно сделанным исследованиям.

Сегодня для решения конкретного клинического вопроса идентифицированы оптимальные типы (табл. N) и дизайны (рис. N) исследований.

Каждый из видов исследований имеет свои достоинства и недостатки (табл. 7.4).

Таблица N. Клинические вопросы и оптимальные типы исследований для их решения

Важно понять, что структура исследования, в существенной мере предопределяемая поставленным клиническим вопросом, прямо влияет на степень доказательности полученных данных (табл. 7.3).

Рис. N. Наиболее часто используемые дизайны проведения клинических исследований

Таблица 7.3. Уровень доказательности исследований в зависимости от их структуры при оценке эффективности вмешательства

Таблица 7.4. Достоинства и недостатки исследований с различной структурой

Часто статью с итогами РКИ предваряет опубликование его наиболее значимых результатов и выводов в материалах крупных международных конференций и съездов.

Обязательным требованием является максимально широкое представление дизайна и статистических аспектов РКИ.

Особый интерес может представлять обсуждение результатов, так как они могут дать дополнительную информацию о спорных моментах при его проведении.

В настоящее время для проведения РКИ разработаны этические и методологические стандарты.

Необходимо помнить о том, что плацебо-контролируемые исследования оправданы, когда не существует альтернативного способа лечения, эффективность которого не вызывает сомнений.

Сегодня врачам, исследователям и организаторам исследований необходимо непрерывно повышать не только профессионализм, но и уровень знаний в области доказательной медицины, правоведения и GCP.

При этом само проведение РКИ - не только наука, но и особый (и достаточно прибыльный) медицинский бизнес, что предъявляет еще более высокие этические требования ко всем его участникам.