Сдам Сам

ПОЛЕЗНОЕ


КАТЕГОРИИ







ВИРОБНИЦТВО ЖЕЛАТИНОВИХ КАПСУЛ





Виробництво желатинових капсул — складний тех­нологічний процес, що проходить такі стадії:

— приготування желатинової маси;

— формування желатинових оболонок;

— наповнення капсул;

— їх обробка;

— контроль якості (стандартизація).

У процесі виготовлення капсул стадії можуть поєднуватися.

У виробництві желатинових капсул велика увага приділяєть­ся якості і технології приготування желатинової маси — основи для одержання капсул. Вона повинна мати певні фізико-хімічні властивості, які залежать від якості желатину, складу капсульної основи і способу її приготування.

На сьогодні існують два методи виготовлення капсульної ос­нови: із процесом набухання і без процесу набухання желатину.

За першим методом желатин у реакторі заливають холодною водою з температурою 15—18 °С для набухання протягом 1,5—

2 год. Набухлий желатин розплавляють при температурі 45—75 °С
залежно від його концентрації при працюючій мішалці протягом
1 год. Реактор має бути обладнаний водяним кожухом з автотер-
морегулюванням.

Після розчинення желатину додають консерванти, пласти­фікатори та інші допоміжні речовини, продовжуючи перемішу­вання протягом 0,5 год. Після відключення мішалки й обігріву желатинову масу залишають у реакторі протягом 1,5—2 год

3 підключенням вакууму для видалення з маси бульбашок повіт­
ря. Приготовлену масу передають для стабілізації в термостату-


вальну ємкість із контрольованою температурою і витримують при температурі 45—60 °С (залежно від концентрації желатину) про­тягом 2,5—3 год. Перед початком капсулування контролюють величину в'язкості.

Така технологія пов'язана з високою концентрацією желати­ну і звичайно застосовується для одержання капсул методом пре­сування.

Для приготування желатинової маси без процесу набухання в закритий реактор, обладнаний водяною оболонкою, автоматич­ним регулятором температур і лопатевою мішалкою, вносять роз­рахований об'єм води очищеної і нагрівають до 70—75 °С. У на­грітій воді послідовно розчиняють консерванти, пластифікатори та інші допоміжні речовини, після чого завантажують желатин при включеній мішалці. Перемішують до його повного розчинен­ня. Далі роблять так само, як при одержанні маси з процесом набухання желатину, контролюють тимчасові параметри розчи­нення желатину, роботи мішалки і стабілізації желатинової маси.

Процес капсулування проходить в умовах термостатування желатинової маси при сталій температурі 40—45 °С.

М'ЯКІ ЖЕЛАТИНОВІ КАПСУЛИ

М'які желатинові капсули можуть мати сферичну, овальну, видовжену або циліндричну форму з напівсферичними кінцями, із швом і без нього (рис. 16.1). Капсули можуть бути різних розмірів, місткістю від 0,1 до 1,5 мл. Зшивні м'які капсу­ли можуть уміщати до 7,5 мл суміші (ароматизатори для ванн). У них інкапсулюють в'язкі рідини, масляні розчини, пастоподіб­ні лікарські речовини, текучі суспензії, що не вступають у взаємо­дію з желатином. Вміст капсул може складати одну або більше лікарських речовин із можливим уведенням різних допоміжних речовин, дозволених до медичного застосування.

Виготовлення м'яких желатинових капсул у заводських умо­вах здійснюється двома методами: крапельним і пресуванням.

Крапельний метод. Крапельний метод одержання м'яких
желатинових капсул у промисловому виробництві уперше запро­
понований фірмою «Globex»
(«Глобекс»). Цей метод базу­
ється на явищі утворення же­
латинової краплі з одночасним
включенням у неї рідкої лікар­
ської речОВИНИ, ЩО ДОСЯГаєть- М'які капсули Тубатини
СЯЗаСТОСуванНЯМДВОХКОНЦен- puc. i6.1. Види м'яких желатинових
тричних форсунок (рис. 16.2). капсул


 




не вазелінове масло (14

вають чіткої кулястої форми 7.

Капсули відокремлюють від масла, промивають і сушать у спе­ціальних камерах (швидкість повітряного потоку 3 м/с), що до­зволяє швидко видаляти вологу з оболонки капсули.

Метод повністю автоматизований^ характеризується високою продуктивністю (28— 100 тис. капсул/год), точністю дозування лікарської речовини (±3 %), гігієнічністю й економічністю ви­трати желатину.

Незважаючи на багато переваг, цей метод не може бути уні­версальним. Його використання обмежується як розмірами кап­сул — від 300 мг до мікрокапсул, так і вмістом (густина і в'яз­кість вмісту мають бути наближеними до масла).

Крапельний метод є дуже зручним для капсулування жиро­розчинних вітамінів A, E, D, K і розчинів нітрогліцерину, валідо­лу та ін. Капсули, одержані крапельним методом, легко відрізня­ються за відсутністю на них шва.

Метод пресування. Принцип методу полягає в одержанні же­латинових стрічок, з яких штампують капсули. Отримані таким способом капсули мають горизонтальний шов.

Існує декілька типів ліній для виготовлення м'яких капсул ме-тодомпресування: «KS-4» (Німеччина), «Scherer» (США), «Accogel Lederle» (Великобританія).


Перші конструкції складалися з матриць, на яких штампува­ли половину капсули. Готову желатинову стрічку поміщали на нагріту матрицю. Стрічка трохи підплавлялась і вистилала по­глиблення матриці, в яке надходила лікарська речовина. Зверху поміщали другу желатинову стрічку і накривали верхньою мат­рицею. Обидві матриці з'єднували і поміщали під прес, де форму­валися капсули із швом по периметру (рис. 16.3). Однак такі ма­шини мали багато вад і були малопродуктивними.

Американський інженер Роберт Шерер запропонував горизон­тальний прес замінити двома протилежно обертовими барабанами, з матрицями (рис.16.4). Дві неперервні желатинові стрічки, отри­мані шляхом пропускання через систему охолоджених роликів (валів), подаються на обертові барабани з протилежних сторін. На поверхні барабанів є матриці, на яких утворюється половина фор­ми одержуваних капсул. Стрічки з желатину точно повторюють форму матриці, і в міру того, як протилежні форми матриці з'єд­нуються через отвори в клиноподібному пристрої, здійснюється дозування вмісту капсул.

Машини такого типу відзначаються високою точністю дозу­вання (±1 %) і великою продуктивністю. Розроблений метод діс­тав назву ротаційно-матричного.

Фірмою «Leiner» (Великобританія) сконструйована й удоскона­лена капсульна машина «SS-1» для одержання м'яких желатино­вих капсул із рідкими і пастоподібними речовинами різних розмірів і форм. Автомат виконує всі операції з формування, наповнення


 




 

і запечатування капсул з великою продуктив­ністю і високою точ­ністю дозування (±1 %) (рис. 16.5).

Процес капсулу-вання на лінії «Leiner» починається з приготу­вання желатинової маси в чавунно-емальо­ваному реакторі з про­цесом набухання же­латину.

Реактор повинний мати парову оболонку, автоматичний регулятор температур, якірну мі­шалку (20—30 об/хв), повітряний кран і підве­дення вакууму. Готову желатинову масу з реактора-термостата 1 подають по двох трубопроводах 4, що обігріваються, у правий і лівий розпо­дільні бункери 5 з нагрівальними елементами 6 і затворами 7. Висота зазору для виливання маси на барабани желатинізації ре­гулюється затворами, і залежно від цього одержують желатинові стрічки певної товщини. Капсульна маса, проходячи через систе-


му охолоджених валиків (роликів) 8 і 9, застигає і утворює стріч­ку. На обидві її сторони наноситься шар вазелінового масла (для кращого ковзання), і стрічка подається на штампувальні бараба­ни 15, що рухаються назустріч один одному. На барабанах знахо­дяться матриці 14 із виступами 13. У момент стикання прес-форм желатинові стрічки вдавлюються в матриці під тиском лікарської речовини, яка подається поршневими дозаторами через розпо­дільний сегмент 11, утворюючи половинки капсули, що одразу склеюються між собою. Форма капсули визначається конфігура­цією матриці. Отримані капсули промивають ізопропіловим спир­том і сушать спочатку в барабанній сушарці при температурі 24 °С і відносній вологості 20—35 %, а потім у тунельній сушарці про­тягом 12—18 год до залишкового вмісту вологи не більше 10 %. Як показав прогноз розвитку технології капсулування, із трьох існуючих способів одержання капсул найбільш перспективним є ротаційно-матричний метод.

ТВЕРДІ ЖЕЛАТИНОВІ КАПСУЛИ

Тверді желатинові капсули призначені для дозуван­ня сипких порошкоподібних, гранульованих і мікрокапсулованих речовин. Вони мають форму циліндра з напівсферичними кінця­ми і складаються із двох частин — корпусу (тіла) і кришечки, що мають вільно входити одна в одну, не утворючи зазорів. Для за­безпечення «замка» в них є спеціальні канавки і виступи.

Останніми роками з'явилися препарати у твердих желатино­вих капсулах із легкотекучими наповнювачами. Для запобігання можливого витікання із капсули їх піддають додатковій гермети­зації. Для цьогозастосовують спеціальні технологічні прийоми: термомеханічне або ультразвукове зварювання, накладення бан­дажа зі складнокомпонентних желатиновмісних розчинів, низь­комолекулярна термічна герметизація, нанесення плівкового по­криття на всю поверхню капсули тощо.

За останні п'ятдесят років дизайн твердих желатинових капсул постійно удосконалюється відповідно до вимог, що змінюються. Так, фірма «Capsugel» наприкінці 60-х років замінила капсулу STANDARD (рис. 16.6) із рівними стінками на капсулу SNAP-FIT™. Нова капсула має дві виїмки, нанесені по колу (одна на кор­пусі, друга на кришечці), що забезпечує щільне укупорювання після наповнення. Це пристосування робить майже неможливим відкриття капсули.

Упровадження високопродуктивних наповнювальних машин вимагало розробки нових типів капсул. 1978 року фірма вигото­вила удосконалену капсулу CONI-SNAP™. Невелике звуження


 




половинок запобігає розколюванню або зминанню капсул при на­повненні й укупорюванні.

Найсучаснішим нововведенням є капсула CONI-SNAP™ із «ямоч­ками». Така капсула має чотири ямочкоподібні виїмки на дода­ток до двох звичайних виїмок. Новий механізм закриття значно зменшує ймовірність відкриття капсул під час упакування і транс­портування.

Крім технологічного удосконалення, досліджувалися заходи, спрямовані на підвищення безпеки пацієнтів, оскільки у двостул­кових капсулах, що використовувалися до цього, можна було змінити вміст, витягаючи або додаючи будь-яку речовину.

Результатом досліджень стала капсула CONI-SNAP SUPRO™. Вона позбавлена ризику маніпулювання вмістом, оскільки її не­можливо відкрити руками без пошкодження. Капсула складаєть­ся з двох частин, але кришечка так щільно накриває корпус, що видно тільки його круглий кінець. Цей тип капсул — нове досяг­нення в безпеці ліків стосовно підвищення рівня захищеності лікарської форми від дітей і збільшення твердості капсул за раху­нок подвійної стінки.

Залежно від середньої місткості капсули STANDARD випус­кають восьми розмірів.

 

Номер                
Середня місткість капсули, мл 1,37 0,95 0,68 0,5 0,37 0,3 0,21 0,13

Тверді желатинові капсули одержують методом занурення. Суть методу полягає в тому, що формування оболонок здійснюється за рахунок занурення охолоджених, змазаних олією рам із штифта­ми в готову капсульну масу.

У залежності від різних модифікацій окремих механізмів і пристроїв, а також форми рам-утримувачів та їх кількості є різні


конструкції машин, які працюють за принципом занурення. Ix випускають фірми «Colton», «Parke, Devis & Co», «Elli Lilli» (США), «Zanazi» (Італія), «Hoflider und Ка㧻(Німеччина).

Як приклад розглянемо процес виготовлення твердих капсул на напівавтоматі американської фірми «Colton», що складається з «мокальної ванни» у термостатичному кожусі, занурювального механізму із штифтами, сушильної установки, автоматичного вузла для підрізання, зняття і комплектування капсул.

Циліндричні форми-штифти («оливи») на рамі-утримувачу плавно занурюються за допомогою автоматичного пристрою в же­латинову масу і, обертаючись навколо своєї осі, піднімаються, даючи стекти надлишку маси. Правильний розподіл желатинової плівки забезпечується точним регулюванням швидкості обертан­ня рами, в'язкістю желатину і глибиною занурення. Завдяки цьо­му капсули мають однорідну стінку певної товщини.

Отримані оболонки сушать спочатку при температурі повітря 26—27 °С і відносній вологості 45—50 %, потім при температурі 18 °С до відносної вологості 10—15 %. Із сушильної установки рами подаються в автоматичний вузол, де оболонки капсули спо­чатку підрізаються ротаційним ножем, а потім знімаються меха­нічними лапками і подаються в блок комплектації. Штифти очи­щаються, змазуються маслами, після чого технологічний цикл тривалістю 45—47 хв повторюється.

Порожні тверді капсули наповняються лікарськими речови­нами на спеціальних наповнювальних автоматах.

16.6. АВТОМАТИ ДЛЯ НАПОВНЕННЯ КАПСУЛ

Наповнення м'яких желатинових капсул відбуваєть­ся за допомогою поршневих вакуумних автоматів, які відзнача­ються великою точністю дозування (±2—3 %) і високою продук­тивністю.

Для наповнення твердих желатинових капсул використову­ють автомати різних фірм, які відрізняються продуктивністю (від 20 до 150 тис. шт./год) і точністю дозування (±2—5 %) і будовою дозатора. Залежно від сипкості і ступеня дисперсності (зернисто­сті) лікарської речовини, що фасується, автомати працюють із шнековими, вакуумними або вібраційними дозаторами.

Наповнення твердих желатинових капсул здійснюється в п'ять операцій (рис. 16.7):

1) орієнтування порожніх капсул;

2) роз'єднання (розкриття) порожніх капсул;

3) наповнення корпусу капсули;

4) з'єднання і закриття тіла і кришечки капсули;

5) викидання наповнених капсул.


 

Наповнення корпусу капсул — найбільш відпо­відальна операція. Відтво­рення і точність дозування залежить від характерис­тики наповнювача, методу наповнення і типу маши­ни, що наповняє.

Активні речовини для
інкапсулування у тверді
желатинові капсули мають
відповідати таким вимо­
гам:
1 2 3 4 5 1. Вміст має вивільня-

Puc. 16.7. Стадії процесу наповнення твердих тися з капсули, забезпечу-
желатинових капсул ючи високу біодоступність.

2. При використанні автоматичних наповнювальних машин речовини повинні мати певні фізико-хімічні і технологічні властивості, такі як:

— відповідний розмір і форму частинок;

— однорідність;

— гомогеність змішування;

— сипкість (плинність);

— вміст вологи;

— здатність до компактного формування під тиском.

Для надання активним компонентам необхідних технологіч­них властивостей до них додають допоміжні речовини.

Якщо необхідно поліпшити сипкі властивості наповнювача, то додають ковзкі допоміжні речовини. Наприклад, уведення 0,1— 0,3 % аеросилу або магнію стеарату разом із 0,5—1,0 % тальку може бути достатнім.

Установлено, що втрамбовані порошки в капсулах розпада­ються вдвічі довше, ніж вільно заповнені, але відмінність стає незначною при введенні дезінтегрантів — речовин, що сприяють деагрегації інкапсулованої порошкової маси. Як дезінтегранти за­стосовують аеросил, карбонат кальцію, тальк.

При інкапсулуванні пастоподібних мас виникає необхідність уведення тиксотропів — речовин, що додають необхідну плин­ність. Вони можуть змінювати в'язкість легкотекучих мас для заповнення капсул. 3 цією метою вводяться поліетиленгліколі, воски, соєвий лецитин тощо.

Здебільшого активні речовини інкапсулують у формі порошків або гранул. Однак мікрокапсули, мікродраже, таблетки, маленькі желатинові капсули, пасти і рідини з високою в'язкістю окремо


або в різних комбінаціях можуть заповнюватися без особливих труднощів (рис. 16.8).

Наповнення капсул сферичними гранулами (пеллетами), мікродраже і мікрокапсулами з жиро­вою і плівковою оболон­кою, що мають гарні сип­кі властивості, дозволяє використовувати менший об'єм, ніж у порошкова-них формах. Крім того, наявність желатинових оболонок дає можливість захищати матеріал від несприятливих чинників і контролювати вивіль­нення активних речовин як за швидкістю, так і за локалізацією дії. Ще од­нією перевагою твердих

желатинових капсул є

можливість комбінації (поєднання) декількох несумісних речовин

в одній м'якій капсулі.

16.6.1. МЕТОДИ ІНКАПСУЛУВАННЯ

На сьогодні у світовій практиці використовують де­кілька методів ручного наповнення, на напівавтоматичних маши­нах і на високошвидкісних автоматах із продуктивністю близько 150 тис. капсул за годину.

Рис. 16.9. Принципова схема методу напов- Корпус Дозувальний Порошок нення вдавленням капсули диск або гранули

 

Наповнення вдавленням. Цей метод застосовується при ручному наповненні капсул або при викори­станні найпростіших напівавтомати­чних машин. Відваженою кількіс­тю порошку або гранул заповнюють корпус капсул, а наповнювач, що залишився, вдавлюється спеціаль­ними пуансонами в необхідну кіль­кість капсул (рис. 16.9).


 


Цей метод використовується для наповнення контрольних зраз­ків капсул у дослідницьких проектах і невеликих партіях препа­ратів.

Дисковий метод дозування. Дозувальний диск із шістьма гру­пами отворів утворює основу вмістилища. Наповнювач, розподі­лений через ці отвори, пресується п'ятьма окремо відрегульова­ними ущільнювальними пристроями (станціями). Шоста станція служить для переміщення утрамбованого порошку в корпус кап­сули. Принцип роботи таких машин наведений на рис. 16.10.

Метод дозволяє коригувати дозування, якщо порошок має по­гану сипкість і тенденцію до формування грудок.

Маса наповнювача може регулюватися зміною тиску і підви­щенням або зниженням рівня наповнювача. Це дозволяє вміщати в капсули дуже малі дози препаратів.

Поршневі методи дозування. Методи ґрунтуються на об'ємно­му дозуванні при використанні дозувальних блоків різної конс­трукції.

При поршневому ковзному методі наповнювач передається із завантажувального бункера в дозувальний блок, що складається із збірника і дванадцяти паралельних дозувальних циліндрів, від­ділених від збірника прокладкою (рис. 16.11). Під час руху про­кладки наповнювач проходить через отвори в ній і надходить у циліндри, що мають поршні. Подальший рух прокладки пере­криває подачу наповнювача зі збірника, після цього поршні опус­каються, відкриваючи отвори в циліндрах. Через ці отвори відбу­вається подача наповнювача в корпус капсули.

Поршневий метод дозування заснований на об'ємному дозу­ванні за допомогою спеціального дозувального циліндра. Напов-


Рис. 16.11. Наповнення поршневим ковзним методом

нювач надходить із бункера в дозувальний блок, розташований разом із дозувальними циліндрами. При наповненні циліндри переміщаються нагору через збірник наповнювача, після чого під­німається поршень до верхньої точки циліндра, сприяючи перемі-

щенню наповнювача через спеціальні канали в корпус капсули (рис. 16.12).

Трубковий метод дозування. Застосовуючи цей метод, вико­ристовують трубки спеціальної форми (дозатор і поршень), що заглиблюються в порошкоподібний або гранульований наповню­вач. Після видалення трубки з наповнювача дозувальний блок повертається на 180°, і спресований порошок виштовхується до­зувальним поршнем у корпус капсули.

Стиск порошку може регулюватися таким чином, що створю­ється необхідна висота і форма наповнювача (рис. 16.13).


 




 

Метод подвійного ко­взання ґрунтується на принципі об'ємного дозу­вання. Наповнювач дозу­ють у спеціальні відділен­ня, з яких він згодом надходить у корпус кап­сули.

Метод дозволяє част­ково заповнювати капсу­ли. Це важливо, коли капсула повинна бути наповнена інґредієнта-ми декількох типів (на­приклад, мікрокапсули) (рис. 16.14).

Метод дозувальних циліндрів призначений для дозування двох напов­нювачів в одну капсулу. Наповнювачі надходять із бункерів у дозувальні пристрої, при­кріплені до плоскої пластини з овальними отворами для дозуван­ня наповнювачів. Базова пластина прилягає до рухомих дозу­вальних циліндрів, які мають бокові канали і поршні.

Рис. 16.14. Наповнення методом подвійного ковзання

Після наповнення першим порошком циліндр пересувається до другого дозувального пристрою, де відбувається подальше за­повнення циліндра іншим наповнювачем. Потім поршень зісков­зує вниз, відкриваючи боковий канал, через який суміш напов­нювачів потрапляє в корпус капсули (рис. 16.15).


Рис. 16.15. Принцип роботи дозувального пристрою

Метод дозувальних трубок. Ще один об'ємний метод, при яко­му наповнювач переноситься в капсулу за допомогою вакууму. Вакуум підведений до дозувальних трубок, які послідовно занурю­ються всередину обертового дозувального жолоба. Об'єм дозуваль­ної камери усередині трубки контролюється поршнем (рис. 16.16).

Рис. 16.16. Принципова схема методу дозувальних трубок

Метод наповнення капсул твердими формами (метод форму­вання котків). Особливістю цього методу є наповнювачі, які мо­жуть бути представлені таблетками, ядрами, таблетками з оболон­ками, драже, капсулами чітко визначених розмірів.

Наповнювачі сферичної форми більш прийнятні завдяки своїм значним показникам сипкості, центрування, дозування і вики­дання з дозувальних каналів.

Оболонки м'яких желатинових капсул мають бути якомога твердішими і містити менше вологи, крім того, міцними настіль-


 




 


ки, щоб не зруйнуватися під час процесу наповнення швидкісни­ми машинами.

Наповнювачі з бункера надходять у дозувальний канал, а за рахунок зсуву спеціальної пластини і роботи напрямного стержня потрапляють у корпус капсули. Фрагмент роботи машини пода­ний на рис. 16.17.

КОНТРОЛЬ ЯКОСТІ

Капсули контролюють за такими показниками якос­ті: зовнішній вигляд, ідентифікація, однорідність маси, однорід­ність вмісту, супутні домішки, розчинність, розпадання, втрата в масі під час висушування, мікробіологічна чистота, кількісне визначення.

Капсули повинні мати гладку поверхню без ушкоджень і ви­димих повітряних і механічних включень.

Ідентифікація. Проводять визначення наявності всіх діючих речовин і антимікробних консервантів, що входять до складу пре­парату.

Вміст діючої речовини в капсулі. Якщо немає інших указівок в окремій статті, відхилення у вмісті діючих речовин при дозу­ванні менше 1 мг мають складати ±15 %, від 1 до 10 мг — ±10 %, від 10 до 100 мг — ±7,5 % та від 100 мг і більше — ±5 %.

У м'яких капсулах, вміст яких являє собою масла або масляні розчини, додатково контролюють кислотне і перекисне числа.


Однорідність маси для одиниці дозованого лікарського засо­бу. Проводиться згідно з методикою ДФУ (п. 2.9.5, c. 157). Допу­стиме відхилення не повинно перевищувати 10 % при середній масі менше 300 мг і 7,5 % для капсул із середньою масою 300 мг і більше.

Однорідність вмісту. Проводиться згідно з методикою ДФУ (п. 2.9.6, c. 158). Препарат відповідає вимогам, якщо вміст не біль­ше як в одній однодозовій одиниці виходить за межі 85—115 % і в жодній одиниці не виходить за межі 75—125 % від середнього вмісту в препараті.

Розпадання. Тверді і м'які капсули мають витримувати ви­пробування на розпадання таблеток або капсул, метод якого наве­дений у ДФУ (п. 2.9.1, c. 151).

Розчинність. Випробування може бути проведене для підтвер­дження відповідного вивільнення діючої речовини або речовин одним із способів, описаних у статті ДФУ тест «Розчинення» для твердих дозованих форм (п. 2.9.3, c. 153—157). Якщо проводять випробування за показником «Розчинність», випробування на «Роз­падання» не вимагається.

Упаковка і маркування. Капсули повинні випускатися в щільно закритій упаковці, яка захищає від дії вологи. Поверхня капсули може бути маркована. На упаковці зазначають назву всіх антимік­робних консервантів, що входять до складу.

Зберігання. Капсули слід зберігати в щільно закупорених кон­тейнерах прй температурі не вище 30 °С або відповідно до вка­зівки нормативно-технічної документації на препарат.







Что способствует осуществлению желаний? Стопроцентная, непоколебимая уверенность в своем...

Что вызывает тренды на фондовых и товарных рынках Объяснение теории грузового поезда Первые 17 лет моих рыночных исследований сводились к попыткам вычис­лить, когда этот...

Что делать, если нет взаимности? А теперь спустимся с небес на землю. Приземлились? Продолжаем разговор...

Конфликты в семейной жизни. Как это изменить? Редкий брак и взаимоотношения существуют без конфликтов и напряженности. Через это проходят все...





Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском гугл на сайте:


©2015- 2024 zdamsam.ru Размещенные материалы защищены законодательством РФ.