Фармакодинамика (механизмы действия) НЛ

Вскоре после открытия нейролептиков, было установлено, что их антипсихотический эффектпрямо коррелирует с их способностью блокировать ДА-ергическую нейромедиацию (но только ДА-р 2 типа). Как известно, система дофамина играет ключевую роль в формировании мотивации, эмоций, когнитивных функций, таких как внимание и целеполагание, а также в выполнении целенаправленного поведения.

Все антипсихотики – и типичные, и атипичные, т.е. второго поколения, являются блокаторами ДА2-подобных рецепторовдофамина (ДА2-р, ДА3-р, ДА4-р), но степень аффинитета (сродства)различных препаратов к ДА2-подобным рецепторов различна. Так, например, алифатические фенотиазины (хлорпромазин) обладают низким аффинитетом к ДА2-подобным рецепторам и их обозначают как низкопотентные антипсихотики. А, например,бутирофеноны («галоперидол») – высокопотентны, т.к. обладаюточень высоким аффинитетом к ДА2-подобным рецепторам.

Критически важным именно для оказания антипсихотического действия является блокада ДА2-р, расположенных на нейронах прилежащего ядра и других образований лимбической области (т.е. блокадамезолимбических ДА-ергических проекций из ВОП среднего мозга в прилежащее ядро и миндалину).

Для всех современных антипсихотиков существует так называемый «антипсихотический порог», ниже которого антипсихотическое действие не реализуется, и проявляются лишь неспецифические эффекты - снотворный, седативный и противотревожный, противорвотный, а также побочные соматовегетативные эффекты. Этот порог достигается при не менее, чем 60-65% блокаде передачи нервных импульсов в мезолимбической и мезокортикальной ДА-ергических системах (т.е. блокаде 60-65% рецепторов ДА2-типа). Типичные нейролептики блокируют, как правило, 75-80% D2-рецепторов, что при лечении психозов является избыточным и влечет развитие ЭПР.

Данные о связи антипсихотического действия нейролептиков и их дофаминоблокирующих свойствпривели к формулированию дофаминовой гипотезы патогенеза шизофренических психозов, согласно которой продуктивная симптоматика при этих заболеваниях обусловлена патологической гиперфункцией ДА-ергической мезокортиколимбической системы мозга,проявляющейся ее гиперактивностью и отчетливым усилением ДА-ергической нейромедиации.

Интересно, чтоострое однократное применение НЛ за счет обратной связи через блокаду постсинаптических ДА-р, ведет ккомпенсаторномуповышениювысвобождения ДА в синаптическую щель, увеличению и усилению его оборота. Однако при регулярном приеме нейролептиков это явление пропадает из-заистощения ДА в пресинаптических нейронах и падения его высвобождения, что ведет к снижению дофаминергической нейромедиации.В конечном счете, при длительном приеме НЛ наблюдается постоянная и стойкаяредукцияфункций ДА-ергической нейромедиаторной системы - гиподофаминергия.

Применение типичных нейролептиков, например галоперидола, влияет как на мезолимбический, так и на нигростриарный ДА-ергические пути. И именно блокада нигростриатного ДА-ергического пути, идущего из черной субстанции в дорсальный стриатум (т.е.блокада ДА2-р дорсального стриатума) приводит к возникновению паркинсонизма и других экстрапирамидных расстройств.А вот клозапин/азалептин влияет лишь на мезолимбические проекции, и почти не действует на нигростриарный путь и не вызывает его блокаду. Поэтому клозапин, обладая антипсихотической активностью, не вызывает или почти не вызывает экстрапирамидных двигательных нарушений.

Блокада антипсихотиками ДА-рецепторов, расположенных в лобных долях (т.е. блокада мезокортикальных проекций) ведет к снижению общего уровня мотивации, падению инициативности, снижению эмоционального реагирования, апатичности, нарушениям регуляции выполнения целенаправленного поведения: то есть в данном случае эффект НЛ нельзя признать положительным.Такое свойство НЛ и обусловливает, вероятно, их седативно-амотивационный эффект.А нейрохимическим механизмом, объясняющим депрессогенное действие антипсихотиков при их длительном применении, являются нейроадаптации ДА-ергической нейромедиаторной системы в виде ее выраженной гипофункции, т.е. гиподофаминергии.

Механизм антипсихотического действия атипичных нейролептиков

Он несколько отличается от механизма действия типичных нейролептиков. Атипичные нейролептики помимо дофаминоблокирующего действия влияют также и на различные виды серотониновых (5НТ) рецепторов. Серотонин влияет на многие психические функции, в том числе, сон, настроение, эмоции, восприятие, управление движениями, болевую чувствительность, аппетит и половое поведение и др. В головном мозге обнаружены все виды серотониновых рецепторов (7 семейств, некоторые из которых имеют еще и подтипы, обозначаемые латинскими буквами А,В,С,D и т.д.). Часто в одном и том же отделе головного мозга присутствуют несколько видов серотониновых рецепторов, и на одном и том же нейроне могут располагаться несколько их подтипов. В этом причина необычайного разнообразия влияний серотонина на мозговые функции.

Различные атипичные НЛ по-разному воздействуют на серотонинергическую нейромедиацию. Пока знания об особенностях этих воздействий не позволяют создать единую модель взаимодействия атипичных НЛ с серотонинергической нейромедиацией, однозначно объясняющую их антипсихотическую активность.

Но основной эффект АВП на серотониновую систему заключается в том, что все они обладают свойствомблокировать серотониновые рецепторы 2-го А типа (5-HT2А).Более того, некоторые АВП в большей степени блокируют именно 5-HT2А-рецепторы, а не ДА2-рецепторы.

Ранее с блокадой серотониновых рецепторов 2-го А типа связывали способность атипичных нейролептиков уменьшать выраженность негативной симптоматики и когнитивных нарушений у больных с шизофренией. Однако последние исследования показали, что по данным параметрам атипичные нейролептики не эффективнее, чем типичные.

Во-вторых, также показано, что некоторые атипичные НЛ являются агонистами серотониновых рецепторов 1-го А типа (5-HT1A), что также обусловливает их антипсихотический эффект.Также есть мнение, что баланс между ДА2-антагонизмом и 5-HT1A-агонизмом может быть наиболее важным свойством атипичных нейролептиков, которое обусловливает их антипсихотическую эффективность. Активация 5-HT1A рецепторов также обусловливает анксиолитический эффект некоторых АВП. В этом они схожи с транквилизатором буспироном (спитомин), который также прямо активизирует серотониновый рецептор типа А1 (5НТ-А1-р),

В-третьих, некоторые атипичные нейролептики являются агонистами серотониновых рецепторов 2-го С типа (5-HT2С), что обусловливает их анксиолитический эффект,а также повышение аппетита, увеличение массы тела и уменьшение влияния на секрецию пролактина.

В-четвертых, все атипичные антипсихотики, кроме рисперидона, имеют высокое сродство к серотониновым рецепторам 6-го типа ( 5-HT6). А рисперидон особенно сильно связывается с серотониновыми рецепторами 7-го типа ( 5-HT7 рецепторами).

Наконец, в-пятых, некоторые атипичные НЛ являются ингибиторами обратного захвата серотонина, например, зипрасидон/зелдокс (отсюда его антидепресивный эффект).

Таким образом, важной характеристикой антипсихотиков второго поколения является их значимоеи дифференцированное воздействие на различные типы рецепторов серотонина.Но, с другой стороны, атипичный антипсихотикамисульпирид (солиан) вообще не имеет сродства к 5НТ-рецепторам.В то же время он имеет такой же клинический эффект, как другиеатипичные нейролептики, действующие на серотонинергическую нейромедиацию (McKeage and Plosker, 2004).

ВАЖНО помнить, что отчетливый антипсихотический эффект при приеме нейролептиков наблюдается через 1-2 недели от начала их применения. И это говорит за то, что не просто блокада ДА2-р или влияние на серотониновые рецепторы объясняет их действие, а возникающие при их хроническом приеме нейроадаптивные изменения в различных нейротрансмиттерных системах головного мозга. Т.е. терапевтический эффект антипсихотиков объясняется специфическими нейроадаптационными процессами взаинтересованных структурах головного мозга (феномен нейропластичности) и пр.

Некоторые атипичные антипсихотики могут увеличивать уровень нейротрофического фактора мозга (BDNF -brain-derived neurotrophic factor) - белка, ответственного за рост, созревание и выживание нейронов. Тем самым АВП оказывают влияние на нейроногенез, пластичность нейронов и их энергетику, то есть, они обладают нейропротекторными свойствами, и их применение на ранних стадиях шизофрении ведет к уменьшению потерь серого вещества мозга у больных. Нейропротекторные свойства атипичных антипсихотиков соответствуют все более утверждающемуся мнению о том, что в основе патологических проявлений шизофрении лежит совпадающий с ее началом прогрессирующий патофизиологический нейродегенеративный процесс в головном мозге.

Механизм сомнолентно-седативного действия. Оно объясняется тем, что некоторые нейролептики блокируют центральные гистаминовые рецепторы 1 типа (Н1-рецепторы) (а гистамин является возбуждающим нейромодулятором.Чем сильней антигистаминный эффект какого-либо антипсихотика, тем отчетливое снотворное (сомнолентно-седативное) действие он оказывает. Сильной антигистаминной активностью обладают, например, алифатические производные фенотиазина (хлопромазин, левомепромазин, пропазин) и тиоксантена (хлопротиксен). Также, вероятно,частично седативно-сомнолентный эффект некоторых нейролептиков обусловливается ихцентральным адреноблокирующим действием (блокада альфа2-адренорецепторов). Так, такие антипсихотики второго поколения, как азалептин, оланзапин и кветиапин оказывают свой сильный сомнолентный эффект и вследствии своей антигистаминной, и вследствие своейцентральной адренолитической активности.

Сомато- и вегетотропное влияния нейролептиков обусловлено их антагонистическим действием на центральные и периферические адренорецепторы,холинергическиерецепторы, а также на гистаминовые Н1-рецепторы.

Выраженным вегетотропным действием обладают многие нейролептики, причем, как типичные (хлорпромазин - аминазин, левомепромазин - тизерцин), так и некоторые атипичные (клозапин, оланзапин, кветиапин и др.), обладающие антагонизмом к альфа-1 и альфа-2-адренорецепторам и к холинергическими рецепторам. Перечисленные препараты за счет центрального и периферического адренолитического эффекта значительно снижают АД, приводя к ортостатической артериальной гипотензии и рефлекторной тахикардии, а за счетпериферического холинолитического эффекта вызывают побочные эффекты - запоры, сухость во рту, задержку мочи, нечеткость зрения и др.Блокада гистаминовых Н1-рецепторов. обусловливает влияние некоторых НЛ на массу тела и на усиление аппетита.

Механизм эндокринотропного эффекта НЛ обусловлен тем, что они блокируют т уберо-инфундибулярные ДА-ергические проекции - это аксоны дофаминовых клеток гипоталамуса, оканчивающиеся на клетка гипофиза, вырабатывающих гормон пролактин. Это приводит к гиперпролактинемии.Г иперпролактинемия обусловливает один из наиболее неблагоприятных побочных эффектов многих нейролептиков – метаболические нарушения и набор веса, а также ведет к галакторее и аменорее у женщин и снижению потенции у мужчин.. (Перерыв)

ЧТО ТАКОЕ УВЕРЕННОЕ ПОВЕДЕНИЕ В МЕЖЛИЧНОСТНЫХ ОТНОШЕНИЯХ? Исторически существует три основных модели различий, существующих между...

Что вызывает тренды на фондовых и товарных рынках Объяснение теории грузового поезда Первые 17 лет моих рыночных исследований сводились к попыткам вычис­лить, когда этот...

ЧТО ПРОИСХОДИТ, КОГДА МЫ ССОРИМСЯ Не понимая различий, существующих между мужчинами и женщинами, очень легко довести дело до ссоры...

Что способствует осуществлению желаний? Стопроцентная, непоколебимая уверенность в своем...

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском гугл на сайте: