Фармакокинетика антипсихотических средств

Антипсихотические препараты обычно быстро всасываются в ЖКТ и большинство из них метаболизируется в печени микросомальными цитохром-Р450 содержащими монооксигеназами, как и многие другие ксенобиотики. Поэтому при назначении большинства антипсихотиков следует учитывать потенциальную конкуренцию за метаболизирующие ксенобиотики ферменты печени между этими препаратами и иными лекарствами, которые также метаболизируются печеночными ферментами системы цитохрома Р450.

Почти все антипсихотики обладают выраженными липофильными свойствами и поэтому хорошо проникают через ГЭБ и аккумулируются в жиросодержащих тканях ЦНС, а также в легких и других тканях с богатым кровоснабжением. Они проходят через плаценту и могут поступать в молоко. Показано, что элиминация нейролептиков из головного мозга и других органов, где они накапливаются, осуществляется гораздо медленнее, чем из плазмы крови. Поэтому у далить эти препараты из организма с помощью гемодиализа почти невозможно.Но такие антипсихотики, как производные бензамида - sulpiride и amisulprideи метаболизируются иным путем, и хуже проникают через ГЭБ.

Период полувыведения у разных антипсихотиков широко различается - от нескольких часов (quetiapine) до нескольких дней (aripiprazole), но в среднем у большинства составляет 20-40 ч. После однократного приема действие большинства нейролептиков продолжается обычно не менее суток, в связи с чем, после развития толерантности к их побочным эффектам, больной может принимать всю суточную дозу препарата за один раз.

В/м введение увеличивает биодоступность антипсихотиков препаратов в 4-10 раз. Это происходит за счет того, что они избегают метаболизма первого прохождения через печень. Так что при переходе от приема внутрь к парентеральному введению дозы нейролептиков обычно уменьшают в 3-4 или более раз.

Разработаны формы нейролептиков с пролонгированным действием – это этерифицированные жирной кислотой формы нейролептиков для в/м введения. Их всасывание и элиминация значительно замедлены по сравнению с их аналогами для приема внутрь. Например, период полувыведении вводимого в/м фторфеназина деканоата (модитен-депо) составляет 7-10 сут., а после продолжительного лечения этим препаратом полное его выведение может потребовать 6-8 мес.

Классификация НЛи характеристика их отдельных представителей

Выделяют типичные антипсихотики или антипсихотики первого поколения и атипичные антипсихотики или антипсихотики нейролептики второго поколения. Классификации нейролептиков, построенные на принципе их химического строения,применяются лишь в отношении типичных нейролептиков (фенотиазинов и т.п.).

В целом все классификационные схемы довольно относительны. Например, хлорпромазин (аминазин) имеет даже более высокое сродство к серотониновым рецепторам, чем к дофаминовым, т.е. оказалось, что он больше похож на атипичные нейролептики, чем не типичные.И в принципе он может быть отнесен с одинаковым успехом, как к атипичным нейролептикам, так и к типичным.

Но будем придерживаться устоявшейся классификации.

(1). Алифатические производные фенотиазина. Фенотиазины состоят из трициклического ядра, в котором два боковых бензольных кольца соединены посредством атомов серы и азота.Алифатическоепроизводное фенотиазина– это соединение, в котором фенотиазиновое трициклическое ядро имеет боковую – алифатическую цепочку, которая не содержат в своем составе бензольное кольцо или подобные замкнутые структуры.Алифатические производные фенотиазинаобладают относительно слабыми дофаминоблокирующими свойствами и, соответственно,являются низкопотентными, и их антипсихотическая активность проявляется только при применении их высоких доз. Им также присущи:

-выраженное сомнолентное действие за счет блокады центральных гистаминовых Н1-р, и за счет центральной адренергической активности, но к нему постепенно развивается толерантность;

- выраженный антигистаминовый антиаллергический эффект;

- сильная периферическая адренолитическая активность, что часто приводит к головокружению, ортостатической гипотензии и рефлекторной тахикардии;

- выраженная периферическая холинолитическая активность, часто ведущая к таким побочным эффектам, как запоры, нечеткость зрения, сухость слизистых и др.

- отчетливая центральная холинолитическая активность, ведущая к когнитивным нарушениям, ухудшению памяти, и вероятно, частично опосредует седативный эффект. Но, с другой стороны,центральная холинергическая активность приводит к относительно мягким (по сравнению с другими группами НЛ) ЭПР. Это обусловлено блокадой холинергических вставочных нейронов, локализующихся в дорсальном стриатуме, работа которых, как действие нейролептиков на нигрострарные пути ослабляет ДА-ергическую передачу. Соответственно центральное холинолитическое действие алифатических фенотиазинов, ткак же как и циклодола и акинетонабудет усиливатьэффект дофамина в дорсальном стриатуме. Таким образом,алифатическиепроизводные фенотиазина, например, аминазин, обладаясобственной холинолитической активностью, как бы сами себестановятся корректорами типа циклодола: они сильно угнетают сразу две «конкурирующие» системы хвостатого ядра стриатума – ДА и АХ. Но их результирующий эффект проявляется в меньшей выраженности побочных ЭПР по сравнению с НЛ без холинергического действия. Поэтому, например,острые дистонии при применении того же аминазина - эторедчайшее явление. Но акинето-ригидные расстройства типа паркинсонизма при применении аминазина и других алифатических фенотиазинов довольно часты.

Наиболее ярким представителем группы является хлорпромазин (аминазин, ларгактил) – первый нейролептик, примененный в практике. К этой группе также относятся Левомепромазин (тизерцин), Промазин (пропазин), а также гораздо более слабый Алимемазин (терален, тералиджен).

Аминазин применяется в клинической практике до сих пор, но гораздо реже, чем еще 15-20 лет назад. В некоторых странах он уже не применяется. Но, например, в США он до сих пор продолжает использоваться. Применяют короткими курсами, в основном для купирования острыхпсихотических состояний, агрессии в суточных дозах от 50 мг до 600 и даже 800 мг. Онтакжеможетприменятьсяпринеобходимостикупированияикоты, непродуктивнойнеукротимойрвоты, зуда и в качестве премедикационного средства в анестезиологии. Для длительного поддерживающего лечения шизофрении использовать его не следует, отдавая предпочтение более современным средствам.

Тизерцин (левомепромазин) оченьпохожпосвоемупсихофармакологическомупрофилюнааминазин, нообладает б о льшим седативно-сомнолентным действием и несколько меньшим антипсихотическим.

(2). Пиперазиновые производные фенотиазина. У этих препаратов в боковой цепи – «хвостике», присоединенном к фенотиазину, имеется пиперазиновое кольцо. К этой группе относятся трифлуоперазин (трифтазин), перфеназин (этаперазин), флуфеназин или фторфеназин (модитен), тиопроперазин (мажептил).Все эти препараты обладают высоким аффинитетом к ДА-рецепторам 2-го типа, и поэтому обладают мощной антипсихотической активностью в относительно малых дозах. Соответственно, их применение ведет к высокому риску развития экстрапирамидных расстройств, а также гиперпролактинемии.Отчетливой центральной антихолинергической активностью пиперазиновые производные фенотиазина не обладают, т.е. не могут быть сами себе корректорами, как алифатические фенотиазины.

Пиперазиновые производных фенотиазина имеют отчетливый седативно-амотивационный эффект и при длительном применении депрессивноподобный апато-ангедонический. А вот седативно-снотворный сомнолентный эффект для них менее характерен, т.к. они не имеют выраженного сродства к Н1-рецепторам и толькомалое сродство к адренергическим рецепторам. Наиболее часто применямыми в практике в нашей стране являются трифтазин, этаперазин и флуфеназин (чаще в виде препарата пролонгированного действия модитен-депо).

Модитен-депо применяют для длительной поддерживающей терапии шизофренических психозов и их профилактики. Начинают давать после купирования острого состояния с начальной дозы 12,5-25 мг (0,5-1 мл в/М, ни в коем случае не в/в – масляный раствор). Интервалы между введениями составляют 3,5 – 4 недели, реже – 6 недель, а доза обычно не превышает 50 мг (2,0 в/м), реже – возможно повышение дозы до 100 мг на инъекцию.

Преимущества пиперазиновых производных фенотиазина:высокая антипсихотическая активность с минимальными побочными эффектами на соматические функции, кроме эндокринной. Недостаток: очень высокая вероятность ЭПР и тардивной дискинезии.

(3). Пиперидиновые производные фенотиазина. У этих препаратов в боковой цепи, присоединенной к фенотиазину имеется пиперидиновое кольцо. Относятся: перициазин («Неулептил»), тиоридазин («Сонапакс») и пипотиазин (пипортил). Все эти препараты имеют довольно различные психофармакологические характеристики.

Пипотиазин (Пипортил) по своим эффектам напоминает классические пиперазиновые производные фенотиазина. Но в настоящее время в Россию не закупается.

Тиоридазин (сонапакс, меллерил) – низкопотентный антипсихотик, проявляющийотчетливоеантипсихотическоедействиетольковвысокихдозах (свыше 300-400мг/сутки).Из-за низкопотентности препаратредко применяется при лечении выраженных психотических расстройств, а чаще при невроподобных состояниях различного генеза в дозах 40-100 мг/сутки.

Перициазин («Неулептил») отличается от обоих вышеописанных пиперидиновых производных фенотиазина. Он низкопотентен, т.к. имеет относительно слабое сродство к ДА-рецепторам 2–го типа и поэтому малоэффективен в отношении психотической патологии. При этом отчетливо блокирует ДА-рецепторы гипофиза и часто вызывает гиперпролактинемию. Имеет выраженный седативно-снотворный эффект за счет сильного антигистаминного действия, и именно из-за своего седативного эффекта считается препаратом избирательно действующим на такие расстройства поведения, как агрессивность и импульсивность.

(4) Следующая группа типичных антипсихотиков – это производные бутирофенона, к которым относятся дроперидол и галоперидол.Имеют высокий аффинитет к ДА2-рецепторам, поэтому высокопотентны и обладают мощным антипсихотическим и седативно-амотивационным эффектами. Ко всем другим рецепторам имеют очень малое сродство, и поэтому не обладают ни отчетливым сомнолентным, ни выраженными холинолитическим и адренолитическими эффектами. Их применение несет очень высокий риск развития ЭПР.

Дроперидол применяется главным образом в анестезиологии, но в последние годы в ряде стран запрещен, т.к. имеет выраженный кардиотоксический эффект.

Галоперидол – мощный антипсихотик, его хлорпромазиновый коэффициент составляет 30-50, т.е. по антипсихотическому эффекту он в 30-50 раз мощнее аминазина. Применяется в дозах от 0,5 мг до 25 мг.в сутки.Однако показано, что уже в дозах 5-6 мг в сутки блокирует более 80% Д2-рецепторов, поэтому чисто теоретически дозы свыше 6-8 мг. улучшения эффекта не дают, а только увеличивают риск побочных ЭПР. Применяться ипер ос - в виде таблеток, ау пожилых пациентов в виде капель, и парентерально – в/м. В/венное введение не рекомендуется из-за кардиотоксического действия. Применяется для купирования психомоторного возбуждения и острых эндогенных и экзогенных психозов, в том числе в наркологии и т.д.

Бутирофенонам родственна другая группа нейролептиков – дифенил-бутилпиперидины: она включает пимозид (орап), пенфлюридол (семап), флушпирилен (имап). Все они являются сильными блокаторами ДА2-рецепторов и обладают отчетливым выраженным антипсихотическим действием.В настоящее время в нашей странене используются.

(5) Следующая группа типичных антипсихотиков – это тиоксантены.Тиоксантены – как и фенотиазины, трициклики, и также могут иметь алифатическую или пиперазиновую боковую цепь.К алифатическим тиоксантенам относится Хлорпротиксен (Труксал), а кпиперазиновым тиоксантенам - зуклопентиксол (Клопиксол) и флупентиксол (Флюанксол).

Хлопротиксен по своему психофармакологическому профилю очень похож на алифатические производные фенотиазина типа аминазина и тизерцина, т.к. имеет схожее с ними сродство к различным рецепторам головного мозга. Его антипсихотический эффект слаб, поэтому для купирования острых приступов шизофрении и продолжительной поддерживающей терапии при этом заболевании его применять вряд ли стоит.Однако он имеет отчетливый седативно-сомнолентный эффект, при том, что обладает значительно меньшей токсичностью, чем аминазин. Поэтому очень часто применяется в дозах от 15 до 100 мг/сутки для лечения расстройств сна и для купирования тревоги при невротических и неврозоподобных нарушениях.О н являетсяантагонистом М-холинорецепторов и серотониновых рецепторов 2А типа, и поэтому очень редко вызывает ЭПР.

Пиперазиновые производные тиоксантена зуклопентиксол (клопиксола) и флупентиксол (флюанксола) в целом по своему психофармакологическому профилю они очень похожи на пиперазиновые производные фенотиазина типа трифлоуперазина (трифтазина) или перфеназина/этаперазина. Т.е.,они обладают отчетливым антипсихотическим эффектом в эквивалентных дозах.

Клопиксол имеет и выраженное седативное действие, которое обусловлено в большей степени блокадой адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга, а не блокадой гистаминовых Н1-рецепторов. Выпускается в виде таблеток и в виде инъекций с пролонгированным действием двух видов: клопиксол-акуфаз, который действует до 3 суток, и клопиксол-депо, действующий от 2-х до 4-х недель.Клопиксол-акуфаз удобно использовать для купирования острых психотических состояний. Его однократная инъекция в дозе 100 (реже 150 мг)уже через 1-2 часа вызывает отчетливый седативно-сомнолентный эффект, достигающий максимума через 6-8 часов, а также обеспечивает выраженное и быстрое ослаблениепсихомоторного возбуждения. После применения Клопиксола-акуфаза можно сразу же переходить к непрерывному антипсихотическому лечению пролонгом Клопиксол-депо. Оба формы препарата можно вводить одновременно в одном шприце. Обычная эффективная доза Клопиксола-депо 250-400 мг раз в 2-4 недели. Возможен сначала прием Клопиксола в таблетках (25-75 мг/сутки), а затем переход на Клопиксол-депо: при переходе от перорального Клопиксола на Клопиксол-Депо пероральную суточную дозу (в мг) следует умножить на 8.

Они не образуют гомогенный класс, что мешает созданию их адекватной классификации.Общепризнанной классификации атипичных нейролептиков нет.

Что будет с Землей, если ось ее сместится на 6666 км? Что будет с Землей? - задался я вопросом...

Живите по правилу: МАЛО ЛИ ЧТО НА СВЕТЕ СУЩЕСТВУЕТ? Я неслучайно подчеркиваю, что место в голове ограничено, а информации вокруг много, и что ваше право...

Что делать, если нет взаимности? А теперь спустимся с небес на землю. Приземлились? Продолжаем разговор...

ЧТО ПРОИСХОДИТ, КОГДА МЫ ССОРИМСЯ Не понимая различий, существующих между мужчинами и женщинами, очень легко довести дело до ссоры...

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском гугл на сайте: