НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ЭФФЕКТОВ ИНСУЛИНА

Сахарный диабет - группа метаболических заболеваний, обусловленных снижением секреции инсулина или его эффектов даже при нормальном либо повышенном содержании его в крови, а также сочетанием этих факторов.

Сахарный диабет (СД) - одно из наиболее тяжёлых заболеваний, чреватых тяжёлыми осложнениями, инвалидизацией и смертью. Заболеваемость колеблется в разных странах от 1 до 3% (в России около 2%), а у лиц с ожирением достигает 15-25%. Ожирение, СД, артериальная гипертензия и дислипидемия составляют так называемый «метаболический синдром» или «смертельный квартет». По данным экспертов ВОЗ, сахарный диабет увеличивает общую смертность пациентов в 2-3 (!) раза. Примерно в 3 раза чаще у них выявляется сердечно-сосудистая патология, в 10 раз - слепота, в 20 раз - гангрена конечностей. СД - одна из причин поражений почек, ведущих к смерти пациентов.

Согласно классификации ВОЗ выделяют СД двух типов.

• СД 1-го типа обусловлен дефицитом инсулина - абсолютной инсулиновой недостаточностью. Выделяют два основных подтипа СД 1-го типа - аутоиммунный (иммуноопосредованный) и идиопатический (неизвестной этиологии).

• СД 2-го типа обусловлен недостаточностью эффектов инсулина независимо от его содержания в крови - относительной инсулиновой недостаточностью.

Дефицит инсулина может возникнуть под влиянием факторов биологической, химической, физической природы, а также при воспалении поджелудочной железы.

♦ Генетические дефекты β-клеток островков Лангерханса. Генетические дефекты системы MHC обусловливают включение иммунного аутоагрессивного повреждения поджелудочной железы или репрессию генов, кодирующих синтез инсулина.

♦ Иммунные факторы. Аутоагрессивные иммуноглобулины и цитотоксические T-лимфоциты способны повреждать β-клетки. Обнаруживают несколько типов специфических АТ: к цитоплазматическим Аг, к белку цитоплазматической мембраны с молекулярной массой 64 кДа, к инсулину.

♦ Вирусы, тропные к β-клеткам: Коксаки, гепатита, кори, ветряной оспы, эпидемического паротита, краснухи. Например, при внутриутробной краснухе СД развивается примерно у 20% ново- рождённых. Вирусы оказывают прямое цитолитическое действие и инициируют аутоиммунные процессы.

♦ Эндогенные токсичные вещества. В результате нарушения пиримидинового обмена образуется аллоксан, который блокирует синтез инсулина.

• Химические факторы: высокие дозы этанола, некоторые противоопухолевые ЛС.

• Физические факторы: проникающая радиация, механическая травма, сдавление опухолью.

• Воспалительные процессы в поджелудочной железе, вызванные факторами химической, физической или биологической природы. Хронические панкреатиты примерно в 30% случаев являются причиной инсулиновой недостаточности.

Недостаточность эффектов инсулина развивается под влиянием контринсулярных факторов, а также вследствие дефектов инсулиновых рецепторов и пострецепторных нарушений в клетках-мишенях.

♦ Чрезмерная активация инсулиназы гепатоцитов.

♦ Повышение содержания в крови контринсулярных гормонов при опухолях соответствующих эндокринных желёз или при длительном стрессе.

♦ Повышенная концентрация в плазме крови белков, связывающих молекулы инсулина.

• Факторы, вызывающие дефекты рецепторов инсулина.

♦ Ig, имитирующие структуру «активного центра» молекулы инсулина. Они взаимодействуют с рецепторами инсулина и блокируют их.

♦ Ig, разрушающие рецепторы инсулина или перирецепторную зону мембран клеток-мишеней.

♦ Длительный избыток инсулина, вызывающий уменьшение количества рецепторов на клетках-мишенях.

♦ Свободные радикалы и продукты СПОЛ, повреждающие рецепторы.

• Факторы, нарушающие реализацию эффектов инсулина в клеткахмишенях.

♦ Избыток ферментов, разрушающих эффекторные протеинкиназы.

♦ Чрезмерное образование активных форм кислорода, свободных радикалов и гидроперекисей липидов, подавляющих внутриклеточные эффекты инсулина: транспорт глюкозы в клетки, образование цАМФ, трансмембранный перенос ионов Ca²+ и Mg²+.

• Избыточная масса тела, сочетающаяся с повышением инсулинорезистентности тканей-мишеней и стимуляцией продукции контринсулярных гормонов. Это избыточно активирует синтез инсулина β-клетками поджелудочной железы, приводя к их «истощению» и повреждению.

• Артериальная гипертензия, приводящая к нарушению микроциркуляции в поджелудочной железе.

• Хронический стресс, сопровождающийся стойким повышением уровней в крови контринсулярных гормонов.

В патогенезе СД выделяют два основных инициальных звена: дефицит инсулина и недостаточность эффектов инсулина.

Дефицит инсулина имеет ведущее значение в патогенезе СД 1-го типа и меньшее - при некоторых вариантах СД 2-го типа. В основе дефицита инсулина лежит развитие иммуноагрессивного процесса. Обычно он длится несколько лет и сопровождается постепенной деструкцией β-клеток. Симптомы диабета появляются при разрушении примерно 75-80% β-клеток. Оставшиеся 20-25% клеток обычно повреждаются в течение последующих 2-3 лет. Выделяют два варианта развития иммуноагрессивного процесса.

• При одном из них повреждение поджелудочной железы изначально носит аутоиммунный характер, при котором образуются АТ к неиз- менённым β-клеткам. Такой иммуноагрессивный процесс развивается по следующему механизму:

♦ Внедрение в организм генетически предрасположенных к СД лиц носителей чужеродных Аг, обычно вирусов.

♦ Формирование иммунного ответа с образованием АТ и цитотоксических лимфоцитов к чужеродным Аг.

♦ Специфические АТ и лимфоциты действуют на антигенные структуры β-клетки, имеющие сходное строение с чужеродным Аг. Этот феномен обозначается как «перекрёстная иммуноагрессивная реакция». В ходе этой реакции β-клетки разрушаются, а отдельные белки плазмолеммы также денатурируются и становятся аутоантигенными.

• При другом варианте поджелудочная железа первично повреждается под влиянием факторов химической, физической или инфекционной природы. В дальнейшем запускаются иммунные аутоагрессивные механизмы:

♦ Повреждение β-клеток химическими, физическими и инфекционными агентами сопровождается высвобождением «чужих» для иммунной системы белков (в норме они находятся только внутриклеточно и в кровь не попадают): цитоплазматических ганглиозидов, белков теплового шока, проинсулина. Некоторые белки денатурируются и становятся аутоантигенными.

♦ Формирование иммунного ответа с образованием АТ и цитотоксических лимфоцитов к денатурированным и попавшим в кровь внутриклеточным белкам.

♦ Аутоагрессивные АТ и лимфоциты действуют на антигенные структуры собственных β-клеток, что сопровождается их деструкцией.

Инсулинорезистентность - уменьшение чувствительности к инсулину клеток-мишеней.

Выделяют рецепторные и пострецепторные механизмы феномена.

♦ «Экранирование» (закрытие) инсулиновых рецепторов иммуноглобулинами.

♦ Деструкция или изменение конформации рецепторов инсулина под влиянием противорецепторных АТ, избытка свободных радикалов и продуктов СПОЛ.

♦ Нарушение фосфорилирования протеинкиназ клеток-мишеней, что нарушает внутриклеточную «утилизацию» глюкозы.

♦ Дефекты трансмембранных переносчиков глюкозы, что выявляют, например, у пациентов с СД в сочетании с ожирением.

Инсулин принимает участие в регуляции всех видов обмена веществ, поэтому при СД все они расстраиваются.

Нарушения углеводного обмена могут проявляться гипергликемией, глюкозурией и гиперлактатацидемией.

• Гипергликемия возникает вследствие недостаточности эффектов инсулина и нарушения утилизации глюкозы клетками.

• Глюкозурия является, в основном, следствием гипергликемии.

• Гиперлактатацидемия - развивается вследствие торможения катаболизма лактата в цикле Кребса, нарушения ресинтеза гликогена из лактата.

Нарушения белкового обмена при СД характеризуются гиперазотемией и азотурией.

• Гиперазотемия - увеличение содержания в крови небелковых азотистых соединений. Гиперазотемия обусловлена усилением катаболизма белка, который при дефиците глюкозы в клетках служит источником энергии. Небелковый азот представлен азотом мочевины, аминокислот, мочевой кислоты, креатинина, аммиака (остаточный азот).

• Азотурия - повышение экскреции азотистых соединений с мочой вследствие гиперазотемии.

В условиях недостатка глюкозы в клетках жиры становятся основным источником энергии. Нарушения жирового обмена при СД проявляются гиперлипидемией, кетонемией, кетонурией.

• Гиперлипидемия - увеличение содержания в крови липидов выше нормы (более 8 г/л). Это обусловлено активацией липолиза, торможением транспорта и утилизации липидов клетками, снижением активности ЛПЛазы.

• Кетонемия - повышение концентрации в крови КТ выше нормы (более 2,5 мг%). К КТ относят ацетон, ацетоуксусную и β-оксимасляную кислоты. Кетонемия, как правило, развивается при дефиците инсулина и обусловлена активацией окисления ВЖК в клетках с образованием КТ.

• Кетонурия -выделение КТ из организма с мочой - симптом неблагоприятного течения СД. Причина: высокая концентрация в крови КТ, которые хорошо фильтруются в почках.

Нарушения обмена воды при СД проявляются полиурией и полидипсией.

• Полиурия обусловлена выведением избытка глюкозы, азотистых соединений, КТ и ионов, что тормозит реабсорбцию жидкос-

ти в канальцах почек. При СД суточный диурез достигает 4000-

• Полидипсия обусловлена гипогидратацией организма и гиперосмией крови в связи с гипергликемией, азотемией, кетонемией, гиперлактатацидемией, повышением содержания отдельных ионов.

Диабетический кетоацидоз развивается при дефиците инсулина. Выраженный кетоацидоз приводит к развитию кетоацидотической комы.

• Причины: недостаточное содержание в крови инсулина и повышение концентрации контринсулярных гормонов.

• Факторы риска: невозможность введения достаточной дозы инсулина, стресс, хирургические вмешательства, травмы, злоупотребление алкоголем, беременность, острые или обострение хронических заболеваний.

• Механизм развития: дефицит энергии в клетках вызывает активацию глюконеогенеза и гликогенолиза, протеолиза и липолиза. В условиях дефицита инсулина нарушается транспорт глюкозы в клетки и нарастает гипергликемия, а катаболизм ВЖК протекает с образованием КТ и развитием ацидоза.

Гиперосмолярная (гипергликемическая некетоацидотическая) кома наиболее характерна для пожилых пациентов с СД 2-го типа. Она

развивается существенно медленнее, чем кетоацидотическая, однако летальность при ней выше.

♦ Задержка очередного приёма пищи или голодание.

♦ Длительная интенсивная физическая нагрузка.

♦ Дефицит контринсулярных гормонов. Это одна из частых причин гипогликемической комы, поскольку синтез глюкагона и катехоламинов у этих пациентов обычно снижен.

Гипогликемия обусловливает нарушение ресинтеза АТФ в нейронах ЦНС и активацию симпатикоадреналовой системы. Катехоламины тормозят развитие тяжёлой гипогликемии, стимулируя гликогенолиз. Также они вызывают тахикардию, аритмии, дрожь, мышечную слабость, неприятные ощущения в области сердца, потливость, заставляющие пациента немедленно принять глюкозу.

При недостаточности компенсаторных возможностей организма развивается гипогликемическая кома с утратой сознания, судорогами, остановкой дыхания, отсутствием сокращений сердца и нарушением гемодинамики.

Признаки поздних осложнений СД могут появляться через 15-20 лет после начала заболевания. В основе поздних осложнений СД лежат метаболические расстройства в тканях (рис. 8-1).

Различают микроангиопатии и макроангиопатии.

Микроангиопатии - патологические изменения в сосудах микроциркуляторного русла.

♦ Гликозилирование белков базальных мембран капилляров в условиях гипергликемии.

♦ Утолщение и уплотнение сосудистой стенки под влиянием избытка сорбитола. В норме в сорбитол трансформируется не более 1-2% внутриклеточной глюкозы, а при диабетической гипергликемии уровень конвертации увеличивается в 8-10 раз за счёт активации альдозоредуктазы.

♦ Изменение строения белков базальной мембраны сосудов и приобретение ими антигенных свойств, что ведёт к иммуноопосредованному повреждению стенок микрососудов.

♦ Ишемия тканей, обусловленная уменьшением просвета сосудов за счёт снижения образования NO и утолщения сосудистой стенки. Указанные изменения ведут к нарушению транскапиллярного обмена и формированию микротромбов.

Макроангиопатии - развитие склеротических изменений в стенках артерий среднего и крупного калибра.

При СД рано появляется и быстро прогрессирует атеросклероз сосудов.

♦ Гликозилирование белков базальных мембран и интерстиция стенок сосудов. Модификация белковых молекул стимулирует атерогенез.

♦ Накопление сорбитола в стенке артериальных сосудов.

♦ Повышение уровня атерогенных ЛПНП и снижение уровня антиатерогенных ЛПВП.

♦ Активация синтеза тромбоксана А₂тромбоцитами, что потенцирует вазоконстрикцию и адгезию тромбоцитов на стенках сосудов.

♦ Стимуляция пролиферации ГМК артериальных сосудов.

• Последствия: образование, кальцификация и изъязвление атеросклеротических бляшек, тромбообразование и окклюзия артерий, нарушение кровоснабжения тканей с развитием инфарктов и гангрены.

При СД могут возникнуть поражения в любом отделе нервной системы. Наиболее выражены невропатии у пожилых пациентов с длительным течением диабета.

• Виды диабетических невропатий: периферическая полиневропатия, вегетативная невропатия, радикулопатия, мононевропатия.

• Основные звенья патогенеза диабетической невропатии:

♦ Гликозилирование белков периферических нервов.

♦ Образование АТ к модифицированным белкам с развитием реакций иммунной аутоагрессии.

♦ Активация в нейронах и шванновских клетках трансформации глюкозы в сорбитол.

♦ Снижение интраневрального кровоснабжения с развитием хронической ишемии и гипоксии нервных структур. Основным фактором ишемизирования нервной ткани считают дефицит вазодилататора NO.

♦ Конкурентное торможение транспорта миоинозитола в нервные клетки избытком глюкозы. Это обусловливает развитие трёх эффектов:

❖ нарушение синтеза миелина и демиелинизацию нервных волокон;

❖ снижение активности Na⁺,К⁺-АТФазы нейронов, что потенцирует торможение Na-зависимого транспорта миоинозитола в нервную ткань;

❖ замедление скорости проведения нервных импульсов.

♦ Периферические полиневропатии характеризуются поражением нескольких нервных стволов и проявляются парестезией стоп,

реже - рук; потерей болевой и вибрационной чувствительности, чаще в дистальных отделах нижних конечностей; снижением выраженности рефлексов, особенно - растяжения; невропатическими язвами, эрозиями, некрозом тканей стоп (синдром диабетической стопы).

♦ Вегетативная невропатия проявляется расстройствами ЖКТ (затруднениями глотания, запорами или диареей), дистрофией мочевого пузыря (задержкой мочи), нарушением сосудистого тонуса (постуральными гипотензиями или обмороком), расстройствами сердечной деятельности, нарушениями половой функции (эректильной дисфункцией, снижением либидо и другими расстройствами).

♦ Радикулопатии обусловлены изменениями в корешках спинного мозга. Они характеризуются болями и повышенной чувствительностью по ходу одного или нескольких спинальных нервов (обычно в области грудной клетки и живота).

♦ Мононевропатии возникают при поражении отдельных двигательных нервов, проявляются обратимыми параличами мышц кисти или стопы и парезами мышц, иннервируемых III, IV или VI парой черепных нервов.

• Причины. Ангиопатии сосудов головного мозга приводят к дегенеративно-дистрофическим изменениям в нейронах головного мозга и инсультам.

♦ Нарушение психической деятельности в виде расстройств памяти, раздражительности, плаксивости, апатии, расстройств сна, повышенной утомляемости.

♦ Органические поражения мозга при развитии инсультов.

Поражение сетчатки глаза при диабете выявляют примерно у 3% больных в дебюте заболевания, более чем у 40-45% спустя 10 лет, у 97% - после 15 лет болезни.

• Причины: микроангиопатии в тканях глаза и гипоксия тканей глаза, особенно сетчатки.

♦ Непролиферативная ретинопатия (фоновая, простая) составляет более 90% всех диабетических ретинопатий. Она проявляется формированием микроаневризм артериол и венул, микрокровоизлияниями в сетчатую оболочку глаза и стекловидное тело (что может вызвать слепоту), развитием микротромбов с окклюзией сосудов и образованием отёка.

♦ Пролиферативная ретинопатия характеризуется новообразованием сосудов микроциркуляторного русла (стимулируемого гипоксией), прорастающих в стекловидное тело; формированием рубцов и отслойкой сетчатки в регионах крупных кровоизлияний.

Нарушение функций почек - одна из частых причин инвалидизации и смерти при СД. Диабетическая нефропатия характеризуется:

♦ утолщением и уплотнением стенок артериол клубочков;

♦ утолщением базальных мембран клубочков и канальцев с нарушениями процессов фильтрации, реабсорбции, секреции и экскреции;

♦ повышением АД в результате активации «почечно-ишемического» и «ренопривного» механизмов развития артериальной гипертензии (подробнее см. раздел «Нарушения системного уровня артериального давления», глава 22);

♦ развитием синдрома Киммельштиля-Уилсона, который проявляется склерозом почечной ткани (диабетическим гломерулосклерозом), выраженной протеинурией, нефрогенными отёками, артериальной гипертензией и уремией.

У пациентов с СД наблюдают и многие другие осложнения (кардиопатии, катаракта, дислипидемия, нарушения ионного обмена, остео- и артропатии).

Гипогликемии - состояния, характеризующиеся снижением уровня глюкозы плазмы крови (ГПК) ниже нормы.

В норме уровень ГПК натощак колеблется в диапазоне 3,3-5,5 ммоль/л.

Патология печени. При большинстве наследственных и приобретён- ных заболеваний печени нарушается депонирование в ней глюкозы в виде гликогена и снижается интенсивность глюконеогенеза. В результате организм не способен поддерживать долгое время уровень ГПК в пределах нормы без поступления глюкозы извне. Нарушения пищеварения. Нарушения полостного и пристеночного расщепления и абсорбции углеводов приводят к развитию гипогликемии.

Патология почек. Гипогликемия развивается при нарушении реабсорбции глюкозы в проксимальных канальцах нефрона почек из-за следующих причин:

• Ферментопатий - дефицита или низкой активности ферментов, участвующих в реабсорбции глюкозы.

• Мембранопатий - нарушения структуры и физико-химического состояния мембран вследствие дефицита или дефектов мембранных гликопротеинов, участвующих в реабсорбции глюкозы. Названные причины приводят к развитию синдрома, характеризующегося гипогликемией и глюкозурией («почечный диабет»).

Эндокринопатии. Основные причины развития гипогликемии при эндокринопатиях: недостаток гипергликемизирующих гормонов или избыток инсулина.

• К гипергликемизирующим гормонам относят глюкокортикоиды, гормоны щитовидной железы, СТГ, катехоловые амины и глюкагон.

• Избыток инсулина активирует утилизацию глюкозы клетками, угнетает глюконеогенез, подавляет гликогенолиз. Указанные эффекты наблюдаются при инсулиномах или передозировке инсулина.

Углеводное голодание наблюдается в результате длительного общего голодания. Дефицит в пище только углеводов не приводит к гипогликемии в связи с активацией глюконеогенеза.

Длительная интенсивная физическая работа обусловливает истощение запасов гликогена, депонированного в печени и скелетных мышцах.

Гипогликемическая реакция - ответ организма на острое временное снижение уровня ГПК ниже нормы.

♦ острая гиперсекреция инсулина через 2-3 сут после начала голодания;

♦ острая гиперсекреция инсулина через несколько часов после нагрузки глюкозой (с диагностической или лечебной целью, а также после переедания сладкого, особенно у лиц пожилого и старческого возраста).

• Проявления: низкий уровень ГПК, лёгкое чувство голода, мышечная дрожь, тахикардия. Указанные симптомы в покое выражены слабо и выявляются при дополнительной физической нагрузке или стрессе.

Гипогликемический синдром - стойкое снижение ГПК ниже нормы, сочетающееся с нарушением жизнедеятельности.

Проявления гипогликемического синдрома могут быть адренергическими (обусловленными избыточной секрецией катехоламинов) и нейрогенными (вследствие расстройств функций ЦНС).

• Адренергические проявления: чувство голода, тревога, страх смерти, мышечная дрожь, тахикардия, потливость.

• Нейрогенные проявления: головная боль, спутанность сознания, головокружение, психическая заторможённость, нарушение зрения.

Гипогликемическая кома - состояние, характеризующееся падением уровня ГПК ниже нормы (как правило, менее 2,0- 1,5 ммоль/л), потерей сознания и значительными расстройствами жизнедеятельности.

При недостатке инсулина нарушается проникновение глюкозы в клетки, следовательно, ткани начинают страдать от недостатка энергии. Пытаясь справиться с этой проблемой, организм переходит на другой менее эффективный механизм получения энергии: расщепление жиров. В результате этой сложной биохимической реакции образуются токсичные продукты распада – кетоновые тела или ацетон. В случаях, когда кетоновых тел слишком много, они начинают оказывать подавляющее действие на нервную систему, приводя к кетоацидотической коме.

Причиной комы может стать пропуск инъекций инсулина или погрешность в диете. Нередко такое состояние возникает тогда, когда организму требуется больше энергии (повышенные физические нагрузки, беременность, инфекционные заболевания и пр.). Привести к кетоацидотическому состоянию может злоупотребление алкоголем.

Вялость, сонливость, головная боль, иногда боль в животе, одышка, рвота с ацетоновым запахом рвотных масс – вот признаки надвигающейся комы. Если на этом этапе не приняты необходимые меры, то дыхание становится шумным, глубоким (дыхание Куссмауля), причём выдыхаемый воздух имеет ярко выраженный запах ацетона; спутанность сознания постепенно сменяется состоянием глубокого сна с отсутствием рефлексов. При осмотре такого больного выявляется западение и снижение тонуса глазных яблок, сужение зрачков. Язык сухой, обложен коричневым налётом. На щеках появляется яркий румянец. Давление падает, учащается пульс. Это состояние представляет серьёзную угрозу для жизни больного.

Нарастание симптомов кетоацидотической комы может происходить постепенно в течение нескольких суток, поэтому при появлении первых признаков необходимо обратиться к врачу.

На ранних этапах развитие кетоацидотического состояния можно скорректировать введением инсулина. Но в большинстве случаев необходима срочная госпитализация и проведение комплекса реанимационных мероприятий, так как вероятность летального исхода составляет 10-15%.

Это удел пожилых больных. При высоких цифрах сахара крови почки выводят большое количество мочи. Появляются симптомы дегидратации, кровь сгущается, становится более вязкой и с трудом продвигается по мелким сосудам. От чего в первую очередь страдает микроциркуляция мозга.

Развивается такая кома медленно. Первыми симптомами становится сильная жажда, полиурия, слабость. С нарастанием дегидратации появляется заторможенность, помутнение сознания, переходящее в кому. Для этого состояния характерны многочисленные нервные и психические нарушения: галлюцинации, парезы конечностей, судороги и пр.

Больной с данным видом комы подлежит обязательной госпитализации, так как лечение включает в себя интенсивную инфузионную терапию.

Это редкое, но очень тяжёлое осложнение сахарного диабета. В основе развития комы лежит сложный биохимический процесс: анаэробный гликолиз. Это ещё один способ получить энергию в отсутствие глюкозы, но в результате выделяются кислые продукты, угнетающие сердечно-сосудистую систему.

Начинается лактацидемическая кома внезапно, развивается стремительно потерей аппетита, тошнотой, рвотой, болями в мышцах, апатией, сонливостью. Возможно появление бреда.

Диагноз такой комы основывается исключительно на результатах лабораторных исследований: высокий уровень лактата и пирувата в крови и смещение кислотно-щелочного баланса в кислую сторону.

Лечение в домашних условиях неэффективно. Требуется госпитализация с проведением мер по нормализации кислотно-щелочного баланса, стабилизации уровня сахара в крови.

Изменения в геноме, приводящие к трансформации нормальной клетки в опухолевую - лишь первый этап на пути дальнейшей модификации генома. В генетической программе клетки, ставшей опухолевой, постоянно происходят изменения, в основе которых лежат мутации.

• Фенотипически это проявляется изменением биохимических, морфологических, электрофизиологических и функциональных признаков опухоли.

• Изменения различных свойств опухолевых клеток происходят независимо друг от друга, поскольку мутации каждого отдельного гена автономны.

• Сроки изменений свойств разных опухолевых клеток сильно варьируют. В связи с этим признаки их появляются и изменяются без какой-либо закономерной хронологии.

• При опухолевой прогрессии формируются клоны клеток с самой различной комбинацией признаков (феномен клональной селекции бластомы). В связи с этим разные субклоны клеток одного новообразования могут весьма существенно отличаться друг от друга.

• Модификации в геноме опухолевой клетки наследуются, т.е. передаются дочерним клеткам.

Указанные выше отклонения генотипа и фенотипа клеток больше характерны для бластом. Они были описаны американским патологом Л. Фулдсом (1969 г.) и названы им феноменом опухолевой прогрессии.

Опухолевая прогрессия - генетически закреплённое, наследуемое опухолевой клеткой и необратимое изменение одного или нескольких её свойств.

Высокая и постоянная изменчивость разных свойств опухолей, с одной стороны, делает их гетерогенными, а с другой - способствует их адаптации к меняющимся условиям: недостатку кислорода, субстратов обмена веществ, а в ряде случаев - к ЛС.

Определение стадии новообразования базируется на оценке его размера и наличии либо отсутствии метастазов. Значение определения стадии опухолевого роста

• Оценка прогноза. Стадия опухоли имеет важное значение при оценке прогноза. Все классификации опухолей указывают на благоприятный прогноз в 1-й стадии заболевания. В последующих стадиях прогноз прогрессирующе ухудшается.

• Выбор оптимального лечения. Определение стадии болезни играет решающую роль в последовательности местного, регионарного и системного подходов к лечению, а также при составлении плана комбинированной терапии.

• Классификация. Существует несколько классификаций опухолей.

Классификация TNM используется наиболее широко и включает такие классифицирующие критерии:

♦ T (Tumor - опухоль) отражает размер и величину новообразования;

♦ N (Node - узел лимфатический) описывает степень вовлечения в опухолевый процесс лимфатических узлов;

♦ M (Metastasis - метастазы) указывает на наличие и размер от- далённых метастазов.

♦ Лимфогенный (с током лимфы по лимфатическим сосудам) - наиболее частый путь метастазирования опухолей, особенно карцином.

♦ Гематогенный (с током крови по кровеносным сосудам) путь наиболее характерен для сарком.

♦ Тканевой или имплантационный. Метастазирование осуществляется при соприкосновении опухолевой клетки с поверхностью нормальной ткани или органа (например, при контакте опухоли желудка с поверхностью брюшины или рака лёгкого с плеврой); при имплантации бластомных клеток, находящихся в жидкостях организма, например, брюшной, плевральной полости, в ликворе, на поверхность органов, соответственно брюшной и грудной полости, спинного и головного мозга.

Нередко опухоли метастазируют по нескольким путям одновременно или последовательно.

Основными этапами метастазирования являются:

• Отделение злокачественной клетки от опухоли и её инвазия в стенку лимфатического или кровеносного сосуда (интравазация/

• Эмболия - циркуляция в лимфатических и кровеносных сосудах опухолевой клетки с последующей её имплантацией на внутренней поверхности эндотелия стенки сосуда.

• Инвазия клетки бластомы в стенку сосуда и далее - в окружающую их ткань (экстравазация). В последующем клетки пролиферируют и формируют ещё один опухолевый узел - метастаз.

Метастазы нередко характеризуются органной избирательностью (тропностью). Так, клетки рака лёгкого чаще метастазируют в кости, печень, головной мозг; рака желудка - в яичники, ткани дна таза; рака молочной железы - в кости, лёгкие, печень. В основном, тропность метастазирования определяют: специфика обмена веществ в органе, особенности лимфо- и кровообращения, низкая эффективность механизмов антибластомной резистентности, положительный хемотаксис.

Рецидивирование - повторное развитие новообразования того же гистологического строения на прежнем месте после его удаления или деструкции.

Причины: опухолевые клетки, оставшиеся в ткани при неполном удалении новообразования (как правило, в связи с предшествующей удалению опухоли инвазией отдельных клеток бластомы в окружающую ткань). Допускается также возможность внедрения в геном нормальной клетки участка ДНК из разрушившихся при хирургическом удалении или хемо- и лучевой терапии опухолевых клеток. Повторное развитие опухоли нередко характеризуется ускоренным её ростом. Это является результатом, с одной стороны, повреждения местных тканей в ходе хирургического или иного вмешательства, а с другой - снижения эффективности факторов системы ИБН.

Опухолевый рост - типовая форма нарушения тканевого роста, возникающая под действием канцерогена. Характерезуется атипизмом роста, обмена веществ, структуры и функции.

Опухолевый рост проявляется патологическим разрастанием ткани с атипичными свойствами.

Согласно цитологической и гистологической структуре опухолевых клеток и тканей выделяют доброкачественные и злокачественные опухоли. Доброкачественные опухоли. Клетки их морфологически похожи на нормальные и формируют характерные для данной ткани, высокодифференцированные структуры. Такие опухоли растут медленно и, как правило, не метастазируют.

Злокачественные опухоли. Клетки их морфологически отличаются от нормальных и образуют низкодифференцированные тканевые структуры. Эти опухоли растут быстро, инвазируют в соседние ткани, формируют метастазы. Выделяют следующие разновидности злокачественных опухолей:

♦ Карциномы - злокачественные опухоли, происходящие из эпителия.

♦ Саркомы - злокачественные опухоли, возникающие из тканей мезенхимального происхождения (соединительных, костной, хрящевой).

Инициальным звеном опухолевого роста является образование опухолевых клеток под воздействием канцерогенов.

Опухолевая трансформация - процесс превращения нормальных клеток в опухолевые вследствие трансформации нормальной генетической программы в программу формирования опухолевого атипизма.

Факторы химической, физической и биологической природы, способные вызвать опухолевую трансформацию, называют канцерогенами.

• Химические канцерогены. Более 75% случаев злокачественных опухолей человека вызвано воздействием химических факторов внешней среды. К возникновению опухолей приводят преимущественно продукты сгорания табака, некоторые компоненты пищи и промышленные соединения. Известно более 1500 химических соединений, обладающих канцерогенным эффектом. Из них не менее 20 опре- делённо являются причиной опухолей у человека. Например, к ним отнесены 2-нафтиламин, бензидин, 2-аминотиофенил, вызывающие рак мочевого пузыря у работников анилинокрасочной и резиновой промышленности; бис-(хлорметил)-эфир, приводящий к возникновению рака бронхов и лёгких.

• Физические канцерогены: ионизирующее излучение (α-, β- и γ-излучение), рентгеновские и ультрафиолетовые лучи, поток нейтронов. Так, врачи-рентгенологи заболевают лейкозами в 8-9 раз чаще, чем врачи других специальностей.

♦ ДНК-вирусы, вызывающие опухолевую трансформацию, называют онковирусами. Гены ДНК-онковирусов способны непосредственно внедряться в геном клетки-мишени. Участок ДНК-вируса (собственно онкоген), интегрированный с клеточным геномом, может осуществить опухолевую трансформацию клетки. Не исключают также, что один из генов онковируса может играть роль промотора клеточного протоонкогена. К ДНК-содержащим онковирусам относят некоторые аденовирусы, паповавирусы и герпесвирусы (так, вирус Эпстайна-Барр вызывает развитие лимфом, а

Что вызывает тренды на фондовых и товарных рынках Объяснение теории грузового поезда Первые 17 лет моих рыночных исследований сводились к попыткам вычислить, когда этот...

Что делать, если нет взаимности? А теперь спустимся с небес на землю. Приземлились? Продолжаем разговор...

ЧТО И КАК ПИСАЛИ О МОДЕ В ЖУРНАЛАХ НАЧАЛА XX ВЕКА Первый номер журнала «Аполлон» за 1909 г. начинался, по сути, с программного заявления редакции журнала...

Что делает отдел по эксплуатации и сопровождению ИС? Отвечает за сохранность данных (расписания копирования, копирование и пр.)...

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском гугл на сайте: