УСЛОВИЯ, СПОСОБСТВУЮЩИЕ ВОЗНИКНОВЕНИЮ ОПУХОЛЕЙ (ФАКТОРЫ РИСКА)

Наследственные факторы. Существует не менее 300 так называемых семейных форм злокачественных опухолевых заболеваний. В ряде

случаев генетическая природа предрасположенности к возникновению опухолей определена. К числу наиболее значимых относятся следующие:

• Аномалии генов, контролирующих процесс репарации ДНК. Это определяет повышенную чувствительность к канцерогенным воздействиям.

• Аномалии генов-супрессоров опухолевого роста. Выявлены при новообразованиях толстой кишки и поджелудочной железы (делеция 18q21.1), множественном канцероматозе (потеря гетерозиготности в 10q23).

• Аномалии генов синтеза молекул межклеточного взаимодействия, например, E-кадгерина (расположенного в 16q22.1). Уменьшение экспрессии E-кадгерина - один из молекулярных механизмов, способствующих инвазии и метастазированию опухоли.

• Другие генные и хромосомные дефекты: мутации гена рецептора андрогенов (расположенного в хромосоме X) вызывают рак молочной железы у мужчин; различные хромосомные дефекты зарегистрированы при лейкозах; аномалии хромосом 8 и 9 выявляются при наследственных формах меланом кожи.

Низкая активность механизмов противоопухолевой защиты организма (см. ниже).

Клетка под воздействием канцерогена претерпевает ряд последовательных изменений, которые приводят к опухолевому росту. Механизм развития опухолевого роста называют канцерогенезом.

Вне зависимости от конкретной причины опухолевой трансформации клетки, гистологической структуры и локализации новообразования, в процессе канцерогенеза можно выделить несколько общих этапов

• На первом этапе происходит взаимодействие канцерогенов химической, физической или биологической природы с протоонкогенами и антионкогенами (онкосупрессорами) генома нормальной клетки.

• На втором этапе канцерогенеза (в результате воздействия канцерогена на геном) подавляется активность антионкогенов и происходит трансформация протоонкогенов в онкогены. Последующая экспрессия онкогена - необходимое и достаточное условие для опухолевой трансформации.

• На третьем этапе канцерогенеза, в связи с экспрессией онкогенов, синтезируются и реализуют свои эффекты (непосредственно или

с участием клеточных факторов роста и рецепторов к ним) онкобелки. С этого момента генотипически изменённая клетка приобретает опухолевый фенотип.

• Четвёртый этап канцерогенеза характеризуется пролиферацией и увеличением числа опухолевых клеток, что ведёт к формированию новообразования (опухолевого узла).

ФИЗИЧЕСКОГО И ВИРУСНОГО КАНЦЕРОГЕНЕЗА Этапы химического канцерогенеза

Сами по себе потенциально канцерогенные вещества не вызывают опухолевого роста. В связи с этим их называют проканцерогенами, или преканцерогенами. В организме они подвергаются физико-химическим превращениям, в результате которых становятся истинными, конечными канцерогенами. Считают, что конечными канцерогенами являются алкилирующие соединения, эпоксиды, диолэпоксиды, свободнорадикальные формы ряда веществ.

Выделяют два взаимосвязанных этапа химического канцерогенеза: инициации и промоции.

• На этапе инициации конечный канцероген взаимодействует с генами, контролирующими деление и созревание клетки (протоонкогенами). При этом происходит либо мутация протоонкогена (геномный механизм изменения генетической программы), либо его регуляторная дерепрессия (эпигеномный механизм). Протоонкоген превращается в онкоген. Это и обеспечивает опухолевую трансформацию клетки. И хотя такая клетка ещё не имеет опухолевого фенотипа (её называют «латентной» опухолевой клеткой), процесс инициации уже необратим. Инициированная клетка становится иммортализованной (бессмертной, от англ. immortality - вечность, бессмертие). Она лишается так называемого лимита Хайфлика: строго ограниченного числа делений (в культуре клеток млекопитающих обычно около 50).

• На этапе промоции осуществляется экспрессия онкогена, происходит неограниченная пролиферация клетки, ставшей генотипически и фенотипически опухолевой, формируется новообразование.

Мишенью канцерогенных агентов физической природы также является ДНК. Допускается либо их прямое действие на геном, либо через посредники - медиаторы канцерогенеза. К последним относят свободные радикалы кислорода, липидов и других органических и неорганических веществ.

• Этап инициации заключается в прямом или опосредованном воздействии агентов физической природы на ДНК. Это вызывает либо повреждение её структуры (генные мутации, хромосомные аберрации), либо эпигеномные изменения. Как первое, так и второе может привести к активации протоонкогенов и последующей опухолевой трансформации клетки.

• На этапе промоции канцерогенеза осуществляется экспрессия онкогена и формирование фенотипа опухолевой клетки. В результате последовательных циклов пролиферации формируется опухоль.

Этапы вирусного канцерогенеза включают пять последовательных событий: проникновение онкогенного вируса в клетку, включение вирусного онкогена в геном клетки, экспрессию онкогена, превращение клетки в опухолевую, образование опухолевого узла.

Опухолевый атипизм - качественное и количественное отличие свойств опухоли от нормальной (аутологичной) ткани (из которой произошло новообразование), а также от других патологически измененных тканей (например, гипертрофированных, атрофированных, рубцовой).

Опухолевый атипизм проявляется большим числом аномальных признаков, характеризующих рост, метаболизм, структуру и функции новообразованных клеток и опухолевой ткани в целом.

Атипизм клеточного роста характеризуется несколькими признаками.

• Атипизм деления. В опухоли значительно увеличено количество делящихся клеток. Если в большинстве обновляющихся нормальных тканей число пролиферирующих клеток не превышает 5%, то во многих новообразованиях оно составляет 40-60%, а в некоторых - до 100%. Увеличение числа делящихся клеток ведёт к быстрому нарастанию массы опухоли.

• Атипизм созревания. Заключается в частичном или полном подавлении процесса созревания (дифференцировки) опухолевых клеток.

• Инвазивный рост. Характеризуется проникновением клеток опухоли в окружающие нормальные ткани, что сопровождается деструкцией этой ткани. Причины инвазивного роста:

♦ уменьшение (в 3-6 раз по сравнению с нормальной тканью) сил сцепления (адгезии) между клетками опухоли, и отделение в связи с этим клеток от опухолевого узла;

♦ увеличение отрицательного заряда внешней поверхности опухолевых клеток в связи с фиксацией на ней отрицательно заряженных радикалов и уменьшением содержания катионов (Ca²+, Na+ и др.); это способствует электростатическому отталкиванию их друг от друга и отдалению от опухолевого узла;

♦ появление у опухолевых клеток способности к амебоидному движению;

♦ синтез клетками опухоли большого количества рецепторов к лигандам молекул адгезии, в том числе - к межклеточному фибронектину, ламинину базальных мембран и внеклеточного матрикса, коллагену, витронектину. Это способствует прикреплению клеток новообразования к неклеточным структурам и перемещению по их поверхности.

Указанные выше процессы обеспечивают как инвазивный рост опухоли, так и метастазирование её клеток (см. ниже).

Атипизм обмена веществ (метаболический, или биохимический атипизм) заключается в существенном изменении всех видов обмена: нуклеиновых кислот, белков, углеводов, липидов, ионов, жидкости, витаминов. В связи с этим закономерно изменяются и физико-химические параметры опухолевых клеток и новообразования в целом.

• Атипизм обмена нуклеиновых кислот проявляется увеличением синтеза ДНК и РНК в клетках опухоли. Причина: экспрессия онкогенов, а также некоторых других генов опухолевой клетки.

• Атипизм белкового обмена проявляется усилением включения аминокислот в реакции протеосинтеза (феномен «опухоль - ловушка азота»), интенсификацией синтеза различных классов белков (структурных, ферментов, онкобелков и других) при одновременном уменьшении или прекращении синтеза ряда иных белков (например, гистонов), изменением антигенного профиля опухолей. Изменения метаболизма нуклеиновых кислот и белка в новообразованиях обеспечивают, с одной стороны, реализацию большинства других проявлений их атипизма, а с другой - способствуют активации механизмов антибластомной защиты организма, обусловленной появлением у клеток опухоли Аг, не свойственных нормальным аутологичным клеткам.

• Атипизм обмена углеводов проявляется активацией реакций транспорта и утилизации опухолевыми клетками глюкозы - феномен «опухоль - ловушка углеводов», уменьшением относительной доли тканевого дыхания при ресинтезе АТФ, интенсификацией процесса прямого окисления углеводов в пентозофосфатном цикле.

♦ Причины: увеличение содержания или активности ферментов гликолиза в цитозоле, повышение эффективности механизмов транспорта глюкозы в клетки.

♦ Последствия: обеспечение энергией значительно интенсифицированных пластических процессов, существенное повышение устойчивости клеток новообразования к гипоксии и гипогликемии, а, следовательно, - увеличение их выживаемости.

• Атипизм обмена липидов проявляется значительным усилением утилизации ВЖК и холестерина (опухоль как «ловушка липидов»), активацией синтеза липидных структур клеток, интенсификацией процессов липопероксидации.

♦ Причины: повышение в опухолевых клетках активности или содержания ферментов метаболизма липидов, подавление или истощение в опухолях факторов антиоксидантной защиты.

♦ Значение: энергетическое и пластическое обеспечение усиленных анаболических процессов, реакций синтеза структур интенсивно делящихся опухолевых клеток.

• Атипизм обмена ионов и жидкости проявляется накоплением воды и ряда ионов, а также изменением соотношения отдельных ионов как в цитозоле опухолевых клеток, так и в межклеточной жидкости. В большинстве опухолей увеличивается [K+] и [Cu²+]. Наряду с этим отмечается уменьшение уровня кальция, а в некоторых бластомах - натрия, магния, цинка и других.

♦ Причины: дефекты клеточных мембран, изменение активности или содержания ферментов транспорта ионов (например, снижение активности Na⁺,К⁺-АТФазы, Са²+-АТФазы и др.), повышение осмотического давления в опухолевых клетках, разрушение клеток.

♦ Значение: изменения обмена ионов и воды в новообразованиях способствуют реализации других видов атипизма: роста, функции и структуры.

• Атипизм обмена витаминов проявляется интенсивным захватом опухолевыми клетками различных витаминов. Показано, что различные опухоли являются «ловушкой» витамина E, обладающего антиоксидантной активностью. По-видимому, это является одним из механизмов повышения устойчивости опухолевых клеток к цитотоксическим воздействиям свободных радикалов.

Для новообразований характерны общие проявления атипизма обмена веществ.

♦ Активное включение в метаболизм опухолей аминокислот, липидов, углеводов, ионов и других веществ (опухоль как «метаболическая ловушка»).

♦ Преобладание в новообразовании анаболических реакций над катаболическими.

♦ Утрата специализации клеток новообразования по сравнению с нормальными - дифференцированными. Это связано с пре-

кращением (или нарушением) синтеза в опухолевых клетках ряда важных для нормального метаболизма ферментов (например, глицерофосфатдегидрогеназы, что ведёт к доминированию гликолитического ресинтеза АТФ).

♦ Снижение эффективности местной регуляции обмена веществ на основе механизма обратной связи.

♦ «Ускользание» метаболизма новообразований от системных (нейрогенных и гормональных) регуляторных влияний. Это вызвано существенными изменениями рецепторного и пострецепторного аппарата регуляции обмена в опухолевых клетках.

♦ Переход опухолевых клеток на более простые варианты регуляции: аутокринный (внутриклеточное управление метаболическими реакциями с помощью веществ, образуемых самой клеткой) и паракринный (управление с помощью веществ - цитокинов, образуемых соседними клетками) механизмов.

В целом указанные и другие проявления атипизма обмена веществ в опухоли создают условия для существенного повышения её «конкурентоспособности» и выживаемости в организме.

Обычно функции клеток новообразования снижены или качественно изменены, реже - повышены.

• Гипофункция. Как правило, отдельные опухолевые клетки и новообразование в целом характеризуются пониженным функционированием.

• Гиперфункция. Нередко наблюдают признаки гиперфункции как отдельных раковых клеток, так и опухоли в целом. Обычно речь идет о неадекватной потребностям организма продукции каких-либо веществ. Так, некоторые гормональноактивные новообразования желёз внутренней секреции в избытке синтезируют гормоны (например, феохромоцитомы, инсулома и др.).

• Дисфункция. В некоторых опухолях выявляются признаки, не свойственные для нормальных аутологичных тканей. Например, низкодифференцированные клетки карциномы желудка иногда начинают продуцировать коллаген, рака лёгкого - гормоны аденогипофиза или биогенные амины. Причина этого феномена: экспрессия в опухолевых клетках соответствующих генов, которые неактивны в исходных клетках аутологичных тканей.

В целом, атипизм функции опухолей обусловливает нарушение деятельности тканей и органов, которые они поражают, а также - расстройство жизнедеятельности организма-опухоленосителя.

Анемия может развиться в результате острого или хронического кровотечения.

ЧТО ТАКОЕ УВЕРЕННОЕ ПОВЕДЕНИЕ В МЕЖЛИЧНОСТНЫХ ОТНОШЕНИЯХ? Исторически существует три основных модели различий, существующих между...

Система охраняемых территорий в США Изучение особо охраняемых природных территорий(ООПТ) США представляет особый интерес по многим причинам...

Что делать, если нет взаимности? А теперь спустимся с небес на землю. Приземлились? Продолжаем разговор...

Конфликты в семейной жизни. Как это изменить? Редкий брак и взаимоотношения существуют без конфликтов и напряженности. Через это проходят все...

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском гугл на сайте: