|
|
ИНТЕГРАЛЬНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ И ГИБЕЛИКЛЕТКИ Интактная клетка находится в неком стабильно-динамическом состоянии гомеостаза - гомеореза, поддерживая оптимальный метаболический уровень, соответствующий текущим требованиям среды.При стимуляции различными сигналами клетка может перейти на новый уровень интенсивности своего функционирования, не снижая своей жизнеспособности. При этом ее функциональные резервы уменьшаются, но остаются достаточно существенными. Интенсивность метаболизма и функционирования клеточных структур увеличивается. Если это не сопровождается ограничением поставки или относительной нехваткой необходимых метаболитов, то гомеорез сохраняется на новом стабильно-динамическом уровне и повреждений не возникает. В общем виде, такой ответ может быть назван клеточной адаптацией. Включаются новые программы и происходит учащенное считывание старых. Это приводит к увеличению синтеза и сборки органоидов. Результатом является увеличение размера клетки и числа функционирующих структур в ней — то есть адаптация в форме гипертрофии. Примером может служить увеличение массы миокарда и диаметра кардиомиоцитов при гиперфункции сердца, сопровождаемое внутриклеточным увеличением числа миофибрилл, митохондрий и других исполнительных элементов. В ряде случаев управляющий сигнал позволяет клетке включить программу деления. И происходит адаптация в форме пролиферации клеток с увеличением их числа — гиперплазии. Так, при дефиците йода и пониженном синтезе гормонов щитовидной железы тиреотропный гормон гипофиза,секретируемый в ответ на гипотиреоз, стимулирует пролиферацию тиреоцитов и развитие зоба. Если адаптационные возможности недостаточны или. если применяемые для адаптации и защиты программы, вследствие своего несовершенства, сами порождают вторичные нарушения, следует повреждение клетки. Судьба клетки, претерпевающей повреждение, может быть различной. Процессы, предшествующие гибели клетки, и представляющие собой начальные, обратимые стадии ее повреждения именуются паранекрозом. Паранекроз рассматривают как начальный этап повреждения клетки. Некоторые изменения, свойственные паранекрозу, например, повышение сорбционных свойств цитоплазмы, отмечаются и при адаптации клеток к действию физиологических раздражителей. Глубокая, частично необратимая стадия повреждения клетки, непосредственно предшествующая моменту ее смерти именуется некробиозом. Некробиоз иногда отождествляется с собственно процессом гибели клетки. Посмертные изменения необратимого характера, заключающиеся в постепенном ферментативном разрушении клетки и денатурации ее белков, называются некрозом. Выделяют две основные разновидности некроза — коагуляционный и колликвационный. При коагуляционном или сухом некрозе в клетке развивается выраженный ацидоз и идет коагуляция белков и выраженное накопление кальция с агрегацией элементов цитоскелета. Очаги такого некроза легко кальцифицируются. Ядро удаляется, а протеолиз блокируется или носит ограниченный характер, касаясь предшественников воспалительных медиаторов, вокруг возникает воспаление с выраженным отложением фибрина и фибриноидным набуханием межклеточного вещества. Данный тип некроза — самый частый. Он провоцируется тяжелой гипоксией в клетках миокарда при инфаркте, моделируется при действии концентрированной кислоты и высокой температуры на ткани. Считается, что этот тип некроза характерен для богатых белком и кальцием тканей и предусматривает ранние и серьезные повреждения митохондрий. Разновидность бактериального некроза с преобладанием коагуляции носит название сухой гангрены. При колликвационном некрозе доминируют гидролитические процессы лизосомального аутолиза или гетеролиза при участии фагоцитов. Ткань размягчается, процессы коагуляции и фибринообразования менее выражены, отмечается значительное накопление активных гидроксильных радикалов и эндогенное омыление клеток, разрушающее мембраны.Колликвационный некроз моделируется действием сильных щелочей, его элементы отмечаются при отморожениях. Бактериальные очаги некроза также часто дают колликвационную картину, так как лейкоциты вызывают выраженные цитолитические процессы. Очаги колликвационного некроза являются основой для формирования кист и пустот. Разновидностью бактериального некроза с преобладанием колликвационного процесса является влажная гангрена. Творожистый (казеозный) некроз при туберкулезе некоторые авторы считают комбинацией обоих типов некроза. Все случаи клеточной гибели могут быть отнесены к одной из двух основных категорий, обозначаемых как насильственная и естественная (программируемая) клеточная гибель(апоптоз). Насильственная гибель возникает как следствие лишения клеток источников питания и кислорода или необратимого подавления важнейших метаболических путей химическими и физическими факторами. Принципиально важно различать гипотоксическое повреждение клетки, механизм которого запускается любыми воздействиями, вызывающими более или менее продолжительное кислородное голодание и свободно-радикальное повреждение клетки, при котором она может подвергаться разрушению без первичной гипоксии, иногда даже в условиях избытка кислорода. Указанные механизмы могут комбинироваться и взаимопроникать — так например, реперфузия или восстановление кровоснабжения ишемизированного участка миокарда сопровождается продукцией активных кислородных радикалов в поврежденных на стадии ишемической гипоксии митохондриях. Эти радикалы вызывают деструкцию клеточных мембран и вносят вклад в некробиотические процессы, спровоцированные гипоксией. При остром отравлении кислородом основным механизмом повреждения считается действие активных кислородных радикалов на мембраны. Однако, в финальной стадии повреждения деструкция митохондрий приводит к невозможности утилизовать кислород и развитию сопутствующей глубокой тканевой гипоксии. Физиологическая (программируемая) гибель интактной клетки имеет более сложную природу, так как она реализуется путем индукции генной активности и синтеза специфических белков (факторов), способных выступать в качестве триггеров клеточной гибели.
Механизмы апоптоза Этот вид клеточной гибели представляет собой важнейший интегральный компонент эмбриогенеза, морфогенеза и роста тканей, а также гормонозависимой инволюции. Он, наряду с лизосомальной аутофагией участвует в механизмах таких клеточных адаптаций, как атрофия (уменьшение размеров клеток и числа функционирующих структур в них при сохранении жизнеспособности клетки) и гипоплазия (уменьшение органа вследствие уменьшения числа клеток в нем при сохранении его жизнеспособности). Для обозначения процесса запрограммированной клеточной гибели, морфологически и патохимически отличного от некробиоза, Н. Уолкер в 1968 году предложил термин «апоптоз». Выделяют следующие основные процессы, при которых доминирует гибель по типу апоптоза: -Устранение клеток в раннем онтогенезе; -Физиологическая инволюция и уравновешивание митозов в зрелых тканях и клеточных популяциях; -Реализация процессов атрофии и регрессия гиперплазии; -Альтруистический суицид мутантных и пораженных вирусами клеток; -Клеточная гибель после слабого воздействия агентов, вызывающих при массированном поражении некроз. В процессе реализации апоптоза условно выделяют четыре стадии. Стадия инициации. На этой стадии информационные сигналы рецептируются клеткой. Патогенный агент либо сам является сигналом, либо обусловливает генерацию сигнала в клетке и его проведение к внутриклеточным регуляторным структурам и молекулам Стадия программирования. На этой стадии специализированные белки либо реализуют сигнал к апоптозу путём активации исполнительной программы (её эффекторами являются цистеиновые протеазы — каспазы и эндонуклеазы), либо блокируют потенциально летальный сигнал. Белки‑ингибиторы апоптоза (например, продукты экспрессии антиапоптозных генов Bcl–2, Bcl‑XL) блокируют апоптоз (например, путём уменьшения проницаемости мембран митохондрий, тем самым уменьшая вероятность выхода в цитозоль одного из пусковых факторов апоптоза — цитохрома C). Белки‑промоторы апоптоза (например, белки, синтез которых контролируется генами Bad, Bax, антионкогенами Rb или p53) активируют эффекторные каспазы и эндонуклеазы. Стадия реализации программы апоптоза (исполнительная, эффекторная) состоит в собственно гибели клетки, осуществляемой посредством активации протеаз и эндонуклеаз.Непосредственными исполнителями процесса «умертвления» клетки являются Ca2+,Mg2+‑зависимые эндонуклеазы (катализируют распад нуклеиновых кислот) и эффекторные каспазы (подвергают протеолитическому расщеплению различные белки, в том числе белки цитоскелета, ядра, регуляторные белки и ферменты).В результате разрушения белков и хроматина в процессе апоптоза клетка подвергается деструкции. В ней формируются и от неё отпочковываются фрагменты, содержащие остатки органелл, цитоплазмы, хроматина и цитолеммы — апоптозные тельца. Стадия удаления фрагментов погибших клеток. На поверхности апоптозных телец экспрессируются лиганды, с которыми взаимодействуют рецепторы фагоцитирующих клеток. Фагоциты обнаруживают, поглощают и разрушают апоптозные тельца. Благодаря этому, содержимое разрушенной клетки не попадает в межклеточное пространство, а при апоптозе отсутствует воспалительная реакция. Этот признак отличает апоптоз от некроза, который сопровождается развитием перинекротического воспаления. Апоптоз - генетически управляемый процесс, который может быть включен различными пусковыми сигналами без какого — либо существенного предварительного повреждения исполнительного аппарата клетки, хотя может и включиться после умеренного повреждения. Принципиально важно, что при неспособности вступить в апоптоз возникает неограниченно пролиферирующий клон клеток, что ведет к серьезным нарушениям в многоклеточном организме и наблюдается, например, при онкологических заболеваниях.
ГИПОКСИЯ Гипоксия – типический патологический процесс, возникающий в результате недостаточного поступления кислорода в организм или не полной утилизации кислорода тканями.   ЧТО И КАК ПИСАЛИ О МОДЕ В ЖУРНАЛАХ НАЧАЛА XX ВЕКА Первый номер журнала «Аполлон» за 1909 г. начинался, по сути, с программного заявления редакции журнала...  Что делает отдел по эксплуатации и сопровождению ИС? Отвечает за сохранность данных (расписания копирования, копирование и пр.)...  Что вызывает тренды на фондовых и товарных рынках Объяснение теории грузового поезда Первые 17 лет моих рыночных исследований сводились к попыткам вычислить, когда этот...  Живите по правилу: МАЛО ЛИ ЧТО НА СВЕТЕ СУЩЕСТВУЕТ? Я неслучайно подчеркиваю, что место в голове ограничено, а информации вокруг много, и что ваше право... Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском гугл на сайте:
|