Що таке фармакогенетика? Фази біотрансформації

Найважливішим розділом екогенетики, який вивчає значення спадковості в реакції організму на лікарські препарати, є фармакогенетика. Виникла фармакогенетика раніше, ніж екогенетика, до складу якої вона ввійшла. Термін фармакогенетика було запропоновано Ф. Фогелем.

Доля ліків в організмі обумовлена їх всмоктуванням, розподілом по клітинах, взаємодією з рецепторами, перетворенням і виведенням з організму. Всі ступені цього процесу відбуваються за допомогою ферментів, які контролюються генетично. Так, розрахунки за допомогою близнюкового методу показують, що для багатьох лікарських речовин (аспірин, дикумарол) коефіцієнт успадкуваня швидкості виведення ліків близький до одиниці (0,98), тобто повністю контролюється генотипом. Унікальність генотипу кожного організму обумовлює розбіжності між індивідами за характером і швидкістю метаболізму лікарської речовини. Це може виявлятися своєрідним терапевтичним ефектом і побічними явищами різного ступеня тяжкості у відповідь на введення лікарського препарату.

Більшість ліків є малими ліпофільними молекулами, які для виведення з сечею і жовчю піддаються біотрансформації ферментними системами. Процес перетворення каталізується, здебільшого, ферментами печінки і складається з двох послідовних етапів.

1) Фаза I. Ксенобіотики, що надходять в організм, активуються за допомогою ферментів сімейства цитохромів Р450 або інших ферментів (алкогольдегідрогеназою, флавінмонооксигеназою) з утворенням короткоживучих проміжних електрофільних форм з генотоксичними властивостями.

2) Фаза II. Проміжні метаболіти за допомогою реакцій кон’югації, які включають сульфатування, ацетилування, глюкуронірування, перетворюються на водорозчинні нетоксичні продукти і виводяться з організму. У цих реакціях беруть участь такі ферменти наступних сімейств глутатион-S-трансфераза, О- і N-ацетилтрансферази, УДФ-глюкуроніл­трансфераза, сульфотрансфераза. В результаті реакцій II фази детоксикації утворюються водорозчинні метаболіти, які легко виводяться з організму..

Всі ферменти системи детоксикації характеризуються низькою субстратною специфічністю, високим поліморфізмом і індуцибельністю, тобто збільшенням концентрації при дії специфічних субстратів. Сьогодні відомо більше 200 генів детоксикації, причому для багатьох з них виявлено поліморфізми, які істотно впливають на функціональну активність їх алелей.

Генетичний поліморфізм обміну ксенобіотиків визначає розділення людей на групи, які розрізняються за своєю здатністю метаболізувати лікарські засоби, від недостатніх до надшвидких метаболізаторів.

Генетично обумовлені модифікації ферментів I і II фази детоксикації визначають такі можливі варіанти терапевтичного ефекту при прийомі лікарських засобів:

— відсутність очікуваного ефекту через надшвидкий метаболізм і виведення препарату з організму (швидкі метаболізатори);

— відсутність активації проліків;

— надмірна терапевтична дія при низькій активності трансформуючих ферментів (повільні метаболізатори);

— токсичні побічні ефекти внаслідок акумуляції препарату (повільні метаболізатори);

— метаболічне перетворення на токсичні продукти в різних, відмінних від головного, шляхах метаболізму.

Приклади фармакогенетичних реакцій

Гемоліз еритроцитів, пов’язаний з недостатністю ферменту глюкозо-6-фосфатдегідрогенази в еритроцитах. Відомо близько 400 варіантів Г6ФГД, але розвиток патологічних реакцій обумовлюють лише деякі з них. При аномальному варіанті ферменту порушується підтримка стабільності мембрани еритроцита і прийом деяких лікарських препаратів може призвести до гемолітичного кризу. Таких препаратів близько сорока, серед них сульфаніламіди, фуразолідон, нітрофуран, хінідин, примахін. Деякі лікарські препарати мають гемолітичну дію, але не спричинюють клінічно виражений гемоліз в «нормальних» умовах, наприклад, за відсутності інфекції. Серед таких препаратів аскорбінова і ацетилсаліцилова кислота, хлорамфенікол, метиленовий синій.

Перший опис гострого гемолізу еритроцитів серед американських негрів в результаті прийому протималярійного препарату примахіну було зроблено Черманом в 1937 р. До гемолізу еритроцитів може призвести і вживання кінських бобів (фавізм), агрусу, червоної смородини.

Локус, який контролює Г6ФДГ, знаходиться в Х хромосомі. Мутантні алелі успадковуються як рецесивні зчеплені з Х-хромосомою ознаки.

Частота різних типів недостатності ферменту Г-6-ФДГ коливається в різних країнах і варіює від 0 до 15 %, а в деяких популяціях сягає 30 % (серед афроамериканців, у країнах Середземноморського басейну та ін.), оскільки особи з дефіцитом ферменту Г6ФДГ стійкі до захворювання на малярію і мають селективну перевагу.

Підвищена чутливість до дитиліну у зв’язку з мутацією ферменту сироваткової холінестерази. Цей фермент гідролізує міорелаксанти (дитилін, суксаметоній та інші речовини з курареподібною дією), які широко застосовуються в хірургічній практиці. При введенні дитиліну або його аналогів настає знерухомлювання і припинення дихання на 2–5 хв, потім дитилін руйнується до холіну і бурштинової кислоти, які не мають курареподібної дії. Активність аномальної сироваткової холінестерази в 4 рази менша, ніж нормальної, у зв’язку з цим швидкість гідролізу дитиліну різко знижена і у хворих настає тривале припинення дихання.

Синтез ферменту визначається кількома алельними варіантами гена. Ген CHЕ^U_I визначає синтез нормального ферменту; CHE^I_D — алель, що зустрічається найчастіше, визначає синтез ферменту зі зниженою активністю. У осіб, гомозиготних за цим геном, розщеплення дитиліну не відбувається і врятувати хворого після застосування дитиліну може лише перехід на кероване дихання і термінове введення свіжої крові, що містить фермент. Близько 3–4 % людей європейської популяції — гетерозиготні носії мутантного гена. Частота клінічно значущих гомозигот за цим геном в європейській популяції становить 1:3500.

Злоякісна гіпертермія пов’язана з мутацією гена саркоплазматичного ріанодинового рецептора (RYR1). При застосуванні інгаляційних анестетіков (фторотан, етиловий ефір, метоксифлуран) і деяких м’язових релаксантів розпочинається неконтрольований вихід кальцію із саркоплазми, що призводить до метаболічного ацидозу. У хворих температура тіла підвищується до 42 °С і більше, спостерігається тахікардія, почастішання дихання, гіпоксія, можлива смерть через зупинку серця.

ОСНОВИ ОНКОГЕНЕТИКИ

Онкогенетика — це розділ генетики, який вивчає генетичні механізми розвитку пухлин.

Пухлини належать до мультифакторіальних захворювань. У їх розвитку мають значення як фактори навколишнього середовища — канцерогенні фактори (фізичні, хімічні і біологічні — онкогенні віруси, деякі бактерії, гельмінти), так і велика кількість генів — вірусні і клітинні онкогени, гени-супресори клітинного росту і гени-мутатори.

Пухлини також можуть бути віднесені до генетичних хвороб соматичних клітин, оскільки кожна пухлина є результатом ланцюга соматичних мутацій різних генів.

Канцерогенез — це тривалий багатостадійний процес. Для перетворення нормальної клітини на пухлинну необхідний ланцюг з 6–7 і навіть більшої кількості соматичних мутацій різних генів, а також інших генетичних подій, що відбуваються в певній послідовності.

ЧТО ПРОИСХОДИТ, КОГДА МЫ ССОРИМСЯ Не понимая различий, существующих между мужчинами и женщинами, очень легко довести дело до ссоры...

ЧТО ТАКОЕ УВЕРЕННОЕ ПОВЕДЕНИЕ В МЕЖЛИЧНОСТНЫХ ОТНОШЕНИЯХ? Исторически существует три основных модели различий, существующих между...

Что вызывает тренды на фондовых и товарных рынках Объяснение теории грузового поезда Первые 17 лет моих рыночных исследований сводились к попыткам вычис­лить, когда этот...

Что делать, если нет взаимности? А теперь спустимся с небес на землю. Приземлились? Продолжаем разговор...

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском гугл на сайте: