Шляхи біотрансформації холестерину.

Переважна частина холестерину тканин і близько 65 % холестерину плазми

етерифіковано вищими жирними кислотами в положенні С-3. Синтез ефірів

холестерину в плазмі крові та в клітинах відбувається за різними механізмами.

1. Зовнішньоклітинна етерифікація холестерину здійснюється ферментом

лецитин (фосфатидилхолін)-холестерин-ацилтрансферазою (ЛХАТ) плазми.

ЛХАТ каталізує реакцію перенесення ацильного залишку з 2-го (β-) положення

фосфатидилхоліну на гідроксильну групу холестерину:

У гепатоцитах холестерин перетворюється на жовчні кислоти — важливі ком-

поненти жовчі, що беруть участь у перетравленні харчових жирів у кишечнику

людини і тварин.Жовчні кислоти є гідроксильоваими похідними холанової кислоти;

до них належать такі сполуки: холева,дезоксихолева та літохолева кислоти.

Першим етапом у біосинтезі жовчних кислот є 7 α-гідроксилювання холестерину, що каталізується ферментом мембран ендоплазматичного ретикулума 7 α-гідроксилазою, який єоднією з ізоформ цитохрому Р-450 та функціонує за участю НАДФН, кисню

та вітаміну С (аскорбінової кислоти).7α-Гідроксилаза — регуляторний

фермент, що є активним у фосфорильованій і малоактивним — в дефосфорильваній формі. Жовчні кислоти — кінцеві продукти цього метаболічногошляху — пригнічують активність ферменту за принципом негативного зворотного зв’язку.

Після утворення 7 α-гідроксихолестеролу шлях біосинтезу жовчних кислот

дихотомічно розгалужується: одна з гілок веде до утворення холевої кислоти,

друга — хенодезоксихолевої. Ці сполуки надходять із гепатоцитів у жовчні капі-

ляри і депонуюються в жовчному міхурі, надходячи з нього до порожнини дванад-

цятипалої кишки. При дії ферментів мікроорганізмів, що містяться в кишечнику,

утворюються вторинні жовчні кислоти — дезоксихолева та літохолева.

Стероїдні гормони містять у своєму складі 21 (кортикоїди, прогестерон) і

менше (19 — андрогени, 18 — естрогени) атомів вуглецю, тому їх утворення з

С27-стероїду холестерину включає, крім окисного гідроксилювання, і розщеплення

вуглеводневого бічного ланцюга, реакції окислення, відновлення та ізомеризації.Першим етапом на шляху синтезу з холестерину стероїдних гормонів

надниркових залоз (кортикостероїдів) є утворення С21

-стероїду прегненолону —безпосереднього попередника прогестагену прогестерону (С21), який у клітинахнадниркових залоз перетворюється на кортикостероїди (С21): глюкокортикоїд кортизол та мінералокортикоїд альдостерон.Гормони чоловічих та жіночих статевих залоз також утворюються з холестерину через стадію прегненолону та прогестерону, який у цих органах перетворюється в 17α-гідроксипрогестерон — попередник андрогену (С19) — тестостерону та естрогенів (С18) — естрону та естрадіолу.

Перетворення холестерину у вітамін D3— холекальциферол — потребує розщеплення кільця циклопентанпергідрофенантрену з утворенням провітаміну D3,

який підлягає реакціям окисного гідроксилювання з утворенням біологічно актив-

ної форми вітаміну — 1,25-дигідроксихолекальциферолу (кальцитріолу)

.Із продуктами харчування до організму людини надходять ліпіди різних класів, а

саме: триацилгліцероли (що складають основну масу харчових жирів); вільний холе-

стерин та його ефіри з жирними кислотами (холестериди); складні ліпіди (переважно

гліцерофосфоліпіди).Під дією панкреатичної ліпази та за участю жовчних кислот, які виробляються в печінці, триацилгліцероли продуктів харчування розщеплюються з утворенням 2-моноацилгліцеролів (моногліцеридів) та двох молекул вільних жирних кислот,що можна подати таким сумарним рівнянням:

Зазначені продукти гідролізу (вищі жирні кислоти, моногліцериди) абсорбу-

ються клітинами слизової оболонки тонкої кишки (ентероцитами). Холестерин

продуктів харчування всмоктується у вільному стану, холестериди — після

відповідного гідролізу холестеролестеразою.Усередині ентероцитів продукти гідролізу триацилгліцеролів, що всмокталися, беруть участь у двох біохімічних процесах, які є передумовою подальшогонадходження нейтральних жирів у кров, біотранспорту та їх тканинного депонування, а саме:

– реетерифікації вищих жирних кислот з утворенням нових молекул триацил-

– формування транспортних форм триацилгліцеролів — хіломікронів.Утворення хіломікронів.

Триацилгліцероли ресинтезуються в ендоплазматичному ретикулумі мукозних

клітин тонкої кишки. Вони утворюють ультрамікроскопічні краплинки, вкриті

шаром поверхнево активних білків та фосфоліпідів. Ці структури отримали назву

хіломікронів. До складу хіломікронів входять також вільний і етерифікований

Хіломікрони є основною молекулярною формою, у вигляді якої нейтральні

жири (триацилгліцероли) проходять через латеральну мембрану ентероцитів і

через систему лімфатичних судин (лактеалей) потрапляють у лімфатичний протік,

Крім хіломікронів, кров людини містить декілька класів комплексів ліпідів із

білками, що виконують функції міжорганного транспорту ліпідів — транспортніліпопротеїни плазми крові. Транспортні ліпопротеїни є фізико-хімічною формою,

за допомогою якої гідрофобні молекули ліпідів утримуються в стабільному стані

у гідрофільному (водно-сольовому) середовищі плазми крові.

Фракціонування ліпопротеїнів крові людини здійснюється за допомогою

методу ультрацентрифугування плазми в сольових розчинах, під час якого відбу-

вається диференційоване спливання — флотація різних класів ліпопротеїнів,

залежно від розмірів їх часточок та щільності. Ліпопротеїни можна також роз-

ділити методом електрофорезу, при якому вони пересуваються разом із певними

класами глобулінів (α-, β-ліпопротеїни тощо).

За основу сучасної клініко-біохімічної класифікації ліпопротеїнів плазми крові

людини взято їх розділення за умов ультрацентрифугування. Існує певна відпо-

відність між класами ліпопротеїнів, що розділяються при застосуванні зазначених

– ліпопротеїни дуже низької щільності (ЛПДНЩ), або пре- β-ліпопротеїни;

– ліпопротеїни низької щільності (ЛПНЩ), або β-ліпопротеїни;

– ліпопротеїни високої щільності (ЛПВЩ), або α-ліпопротеїни.

Зазначені класи ліпопротеїнів розрізняються за своїми фізико-хімічними харак-теристиками, біохімічним (ліпідним, білковим) складом та фізіологічними функціями.

Хіломікрони — ліпопротеїни, що утворюються в слизовій оболонці тонкої киш-

ки після внутрішньоклітинного ресинтезу триацилгліцеролів. Вони є молеку-

лярною формою, в якій нейтральні жири та холестерин надходять із ентероцитів у

ЛПДНЩ — ліпопротеїни, що також містять значну кількість нейтральних

жирів. ЛПДНЩ синтезуються в гепатоцитах і є основною молекулярною формою,

в якій триацилгліцероли виходять із печінки у кров та транспортуються в інші

ЛПНЩ — ліпопротеїни, що утворюються з ЛППЩ (ремнантів ЛПДНЩ).до складу

ЛПНЩ входить найбільша кількість холестерину (здебільшого в етерифікованій

формі), і вони є основним класом ліпопротеїнів плазми крові людини, що

ЛПВЩ — ліпопротеїни, що утворюються в печінці й, частково, у тонкій кишці

Гіперліпопротеїнемія — клініко-біохімічний синдром, при якому в плазмі

крові людини спостерігається підвищення (порівняно з нормою для певної попу-

ляції) концентрації певних класів ліпопротеїнів, а також триацилгліцеролів та

Атеросклероз — хвороба, головним проявом якої є відкладання в судинних

стінках ліпідних утворень — “бляшок”, основними біохімічними компонентами

яких є холестерин та його ефіри. Навкруги ліпідних бляшок в інтимі судин виникає

клітинна реакція, що включає в себе утворення фіброзної тканини та проліфе-

рацію гладенько-м’язових клітин. Атеросклеротичні бляшки спричиняють зву-

ження кровоносних судин, посиленне згортання крові в ділянках їх локалізації

та, як результат, порушення кровопостачання відповідних органів і тканин. Як

наслідок атеросклерозу розвиваються ішемічна хвороба серця, інфаркт міокарда

й порушення церебрального кровообігу, що стають важливою причиною смерті

людей дорослого та похилого віку.Біохімічною основою розвитку атеросклерозу є підвищена концентрація в крові людини холестерину — гіперхолестеринемія, спричинена різними факторами — дієтарними, ендокринними, генетичними

Ожиріння — стан, що характеризується надмірним накопиченням у жировій

тканині триацилгліцеролів. При ожирінні збільшується кількість жирових клітин

(адипоцитів) або їх розмір. Загальна маса нейтральних жирів в організмі людини

за умов ожиріння може досягати значних кількостей. Порушення ліпідного обміну, що відбувається при ожирінні, часто поєднуються з наявністю у хворого атеросклерозу та/або цукрового діабету.

Ожиріння розвивається внаслідок перевищення надходження та біосинтезу в

тканинах нейтральних жирів (та інших біомолекул, які можуть перетворюватися

в жири) над реальними енергетичними потребами організму в цих видах мета-

болічного палива. Найбільш несприятливе значення для розвитку ожиріння має

постійне надмірне надходження з продуктами харчування вуглеводів (особливо

глюкози та фруктози) в кількостях, більших за ті, що безпосередньо окислюються

в клітинах і можуть депонуватися у вигляді резервів глікогену.

Цукровий діабет розглядається як патологія, що первинно пов’язана з порушеннями вуглеводного обміну. Дійсно, найбільш характернимбіохімічним проявом різних типів цукрового діабету в клініці є гіперглікемія (гіперглюкоземія), яка розвивається внаслідок втрати специфічного впливу інсуліну напроникність клітинних мембран для глюкози. Але метаболічні ефекти інсуліну розповсюджуються на багато аспектів обміну глюкози, ліпідів та амінокислот, у в’язку з чим цукровий діабет є хворобою, при якому відбуваються глибокі порушення не тільки вуглеводного, але й ліпідного та білкового обмінів. розрізняють інсулінозалежний цукровий діабет (діабет I типу, ювенільний діабет) та інсулінонезалежний цукровий діабет (діабетII типу, діабет похилого віку).

Найбільш виражені порушення ліпідного обміну спостерігаються при діабеті

II типу, який, як правило, поєднується з ожирінням.

Загальний пул амінокислот у тілі людини складається з потоків, які забезпе-

чують надходження вільних амінокислот та їх використання в різноманітних

анаболічних та катаболічних процесах.Потік амінокислот, що входить до амінокислотного пулу, складається з таких джерел:

1. Амінокислот, які всмоктуються ентероцитами кишечника внаслідок гід-

ролізу харчових білків у травному каналі (шлунку, тонкому кишечнику); 60-100 г

на добу. Додаткову компоненту в цей потік (від 35 до 200 г білка) вносить протеоліз

ендогенних білків з епітелію ентероцитів, що злущується.

2. Амінокислот, які вивільняються в результаті розщеплення власних клітинних

і позаклітинних білків. Середня тривалість напівжиття (Т1/2) білків становить від декількох годин для певних ферментів до декількох років для колагену.

3. Амінокислот, які синтезуються в організмі.До замінних амінокислот належать: аланін, аспарагінова кислота, аспарагін,глутамінова кислота, глутамін, пролін, гліцин, серин.

Потік амінокислот, що виходить з амінокислотного пулу, включає анабо-

лічні і катаболічні шляхи перетворення вільних амінокислот і складається з таких

1. Використання амінокислот длясинтезу білків організму. Для синтезу власних ферментних,структурних білків та фізіологічно активних сполук білкової і пептидної природи (на анаболічні потреби) використовується близько 75-80 % амінокислот, що ви-

вільняються при розщепленні тканинних білків, та амінокислот, які надходять із

2. Використання амінокислот, які не включені в анаболічні процеси, в катабо-

лічних реакціях. При цьому молекули амінокислот розщеплюються з утворенням

діоксиду вуглецю, води (через цикл лимонної кислоти) та кінцевих продуктів

азотистого обміну (у людини — переважно сечовини). Певна частина безазотис-

того вуглецевого скелета амінокислот використовується для утворення глюкози

(глюконеогенезу) та кетонових тіл (кетогенезу).

Реакції транс амінування полягають у переносі α-аміногрупи від амінокислоти на α-вуглецевий атом α-кетокислоти — акцептора аміногрупи (здебільшого — α-кетоглутарату); в результаті реакції утворюється α-кетоаналог вихідної амінокислоти та нова амінокислота (в разі використання як акцептора α-кетоглутарату — L-глутамат):

Ферменти, що каналізують реакції трансамінування, — амінотрансферази (трансамінази).

Реакції трансамінування, що каталізуються амінотрансферазами, активно перебігають в печінці, скелетних м’язах, міокарді, головному мозку, нирках. Визначення активності аланінамінотрансферази (аланінової трансамінази — АлТ) та аспартатамінотрансферази (аспарагінової трансамінази — АсТ) широко застосовується з метою діагностики пошкоджень внутрішніх органів.

Амінотрансферази є складними білками-ферментами, простетичною групою в яких є коферментні форми вітаміну В6 (піридоксину, піридоксолу) — піридоксальфосфат (ПАЛФ) та піридоксамінфосфат (ПАМФ), що утворюється з ПАЛФ у процесі переносу аміногрупи.

Перший етап — утворення α-іміноглутарату — каталізується ферментом НАД-

залежною глутаматдегідрогеназою, що локалізована в мітохондріях; другий етап —

утворення α-кетоглутарату — є неферментативним. α-Кетоглутарат, що утворився,

окислюється в циклі трикарбонових кислот, а аміак поглинається ферментативною системою синтезу сечовини.

Зворотний процес — відновлювальне амінування α-кетоглутарату до L-глута-

мату — може перебігати в цитозолі при участі цитозольної НАДФ-залежної

глутаматдегідрогенази і бути допоміжним механізмом зв’язування аміаку.

Непряме дезамінування - дезамінування вільних L-амінокислот за механізмом спряження реакцій трансамінування зα-кетоглутаратом і окислювального дезамінування L-глутамату

Реакція декарбоксилювання амінокислот полягає у відщепленні діоксину вуглецю від молекули амінокислоти з утворенням амінів (біогенних амінів), значна частина яких має високу фізіологічну активність як гормони, нейромедіатори, є їх попередниками або метаболітами:

Фізіологічне значення декарбоксилювання амінокислот

• Утворення фізіологічно активних сполук — гормонів, медіаторів.

• Катаболізм амінокислот у процесі гниття білків у кишечнику.

Накопичення біогенних амінів в організмі спричиняє несприятливі патофізіологічні зміни з боку серцево-судинної системи, кишечника, інших гладеньком’язових органів. Знешкодження (детоксикація) фізіологічно активних амінів відбувається в клітинах печінки при участі моноамінооксидази мітохондрій — ФАД-залежного ферменту, що спричиняє окислювальне дезамінування амінів до альдегідів:

Альдегіди — продукти дезамінування біогенних амінів окислюються до відповідних кислот і підлягають подальшій окислювальній деградації або екскретуються з організму із сечею. Аміак надходить у систему синтезу сечовини.

1. Головним у кількісному відношенні джерелом накопичення аміаку в організмі людини є окислювальне дезамінування амінокислот, тобто білковий катаболізм: азот сечовини — кінцевого азотовмісного продукту деградацію білків — складає близько 90 % всього азоту, що екскретується. Додатковими джерелами ендогенного аміаку є реакції дезамінування біогенних амінів, азотистих основ, які утворюються при катаболізмі нуклеотидів.

Основним джерелом утворення аміаку втканині головного мозку є реакція гідролітичного дезамінування АМФ до інозинмонофосфату (ІМФ), що каталізується аденозиндезаміназою:

Залежно від молекулярної форми, у вигляді якої екскретуються кінцеві продукти азотистого(амінного) катаболізму, існує три типи тваринних організмів:

1) амоніотелічні організми — такі, що виводять амінний азот у вигляді розчин-

ного іону амонію (до них належить більшість хребетних, що мешкають у воді);

2) урикотелічні організми — такі, що виводять амінний азот у вигляді сечової

3) уреотелічні організми — основним продуктом знешкодження та екскрету-

вання аміаку у яких є сечовина (більшість наземних хребетних, включаючи

синтез сечовини відбувається з аміаку та вугільної кислоти в результаті циклічного процесу, в якому каталітичну роль відіграють амінокислоти аргінін,орнітин та цитрулін (орнітиновий цикл Кребса-Хензелайта):

джерелами двох аміногруп, що використовуються для утворення молекули сечовини, є аміак, який вивільняється при окислювальному дезамінуванні L-глутамату, та аміногрупа амінокислоти L-аспартату.

Генетичні дефекти ферментів синтезу сечовини

Існують спадкові ензимопатії, спричинені повним або частковим дефектом утворення в печінці окремих ферментів циклу сечовиноутворення. Найбільш важкими клінічними проявами характеризуються порушення синтезу карбамоїлфосфатсинтетази та орнітинкарбамоїлтрансферази. Діти з такими генетичними дефектами страждають вираженою енцефалопатією, прояви якої дещо послаблюються в умовах повного виключення споживання харчових білків.

L-Амінокислоти, що метаболізуються в циклі трикарбонових кислот можуть включати свої вуглецеві скелети в молекули глюкози. Ці амінокислоти,використання яких у синтезі глюкози реалізується після їх входження в ЦТК через ацетил-КоА, α-кетоглутарат, сукциніл-КоА та фумарат, отримали назву глюкогенних амінокислот.

Дві L-амінокислоти включаються в катаболізм тільки через ацетоацетил-КоА, який у клітинах печінки може перетворюватися на кетонові тіла ацетоацетат та β-гідроксибутират. Це — кетогенні амінокислоти. Деякі амінокислоти віддають свої вуглецеві фрагменти на утворення як глюкози, так і кетонових тіл.

Кетогенез із амінокислот має особливе негативне значення при деяких порушеннях ферментних процесів, зокрема при некомпенсованому цукровому діабеті,у зв’язку з чим таким хворим рекомендується обмежувати надходження кетогенних амінокислот у складі продуктів харчування.

Креатин — азотиста сполука, яка у вигляді креатинфосфату має важливе значення в енергозабезпеченні функції м’язів. Біосинтез креатину відбувається за участю амінокислот гліцину, аргініну та метіоніну. Процес синтезу складається з двох стадій:

1-ша стадія — відбувається в нирках і полягає в утворенні глікоціаміну (гуанідинацетату) із аргініну та гліцину (фермент гліцинамідинотрансфераза):

Фосфорилювання креатину при дії креатинфосфокінази генерує креатинфосфат — джерело термінової регенерації АТФ при м’язовому скороченні. Незворотна неферментативна дегідратація і дефосфорилювання креатин фосфату призводить до утворення ангідриду креатину — креатиніну.У формі креатиніну з організму людини виділяється із сечею значна частина азоту амінокислот; у здорової людини виділення креатиніну пропорційне масі м’язової тканин і значно збільшується за умов травматичних пошкоджень м’язів.

Глутатіон — трипептид γ-глутамініл-цистеїніл-гліцин, що має в своєму складі вільну сульфгідрильну групу:

Глутатіон міститься в клітинах тваринного організму у високій концентрації. Глутатіон зворотно перетворюється з відновленої

(Г–SH) до окисленої (Г–S–S–Г) форми, відіграючи роль буфера SH-груп.Біохімічна функція глутатіону в організмі пов’язана з відновленням і детоксикацією органічних пероксидів — похідних пероксиду водню НО–ОН, у молекулі якого один (гідропероксиди) або обидва атоми водню (алкілпероксиди) заміщені на алкільні радикали.

1.Катаболічний шлях обміну полягає у втраті фенілаланіном аміногрупи (в реакції трансамінування) з утворенням фенілпірувату та кінцевого метаболіту фенілацетату, що екскретується з організму.

2. Шлях синтезу фізіологічно активних сполук починається з перетворення фенілаланіну на тирозин при дії ферменту фенілаланінгідроксилази з подальшим перетворенням тирозину.

1. Катаболічний шлях обміну полягає у трансамінуванні тирозину і перетворенні на p-оксифенілпіруват, який окислюється до гомогентизинової кислоти у складній реакції, коферментну роль у якій виконує аскорбінова кислота(вітамін С); подальші перетворення полягають в окисленні гомогентизату до фумарилацетоацетату (фермент оксидаза гомогентизинової кислоти) та розщепленні фумарилацетоацетату до фумарату та ацетоацетату

2. Шлях синтезу катехоламінів та меланінів (пігментів шкіри). Шлях починається з окислення тирозину за участю специфічної гідроксилази до 3,4-діоксифенілаланіну (ДОФА), на рівні якого відбувається дивергенція двох обмінних шляхів: утворення катехоламінів (через декарбоксилювання до дофаміну) та меланінів (через окислення тирозиназою до дофахінону).

3. Шлях синтезу тиреоїдних гормонів — реалізується в клітинах щитовидної

залози і полягає в утворенні йодованих тиронінів.

Фенілкетонурія — ензимопатія, спричинена генетичним дефектом синтезу фенілаланінгідроксилази. Внаслідок блокування утворення тирозину з фенілаланіну останній в збільшеній кількості надходить на шлях утворення фенілпірувату та фенілацетату, які в надмірних концентраціях накопичуються в організмі хворих.

Патологія проявляє себе ранніми порушеннями психічного розвитку дитини —фенілпіровиноградна олігофренія.

Алкаптонурія — ензимопатія, що викликана генетично детермінованою недостатністю ферменту оксидази гомогентизинової кислоти. Характерним проявом захворювання є надмірне виділення гомогентизинової кислоти із сечею, яка при додаванні лугів набуває темного забарвлення; акумуляція гомогентизату в тканинах суглобів призводить до розвитку артритів.

Альбінізм — ензимопатія, біохімічною основою якої є спадкова недостатність ферменту тирозинази, що каталізує реакції, необхідні для утворення чорних пігментів меланінів. Відсутність меланінів у меланоцитах шкіри проявляється недостатньою (або відсутньою) пігментацією шкіри та волосся, підвищеною чутливістю шкіри до сонячного світла, порушенням зору.

Порфірини та їх комплекси з металами — металопорфірини — є простетичними групами багатьох гемопротеїнів — білків, які беруть участь в окислювально-відновлювальних реакціях у тваринних та рослинних клітинах. Представниками гемопротеїнів, що містять металопорфіринові групи, є Fe2+-вмісні гемоглобін і міоглобін (О2— запасаючий білок

Порфірини — сполуки циклічної будови, основою структури яких є ароматична гетероциклічна система — порфін. Порфін, в свою чергу, є тетрапіролом, який утворюється при сполученні між собою метенільними (–СН=) містками чотирьох кілець азотистого гетероциклу піролу.

ЧТО ТАКОЕ УВЕРЕННОЕ ПОВЕДЕНИЕ В МЕЖЛИЧНОСТНЫХ ОТНОШЕНИЯХ? Исторически существует три основных модели различий, существующих между...

Что делает отдел по эксплуатации и сопровождению ИС? Отвечает за сохранность данных (расписания копирования, копирование и пр.)...

Что будет с Землей, если ось ее сместится на 6666 км? Что будет с Землей? - задался я вопросом...

Система охраняемых территорий в США Изучение особо охраняемых природных территорий(ООПТ) США представляет особый интерес по многим причинам...

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском гугл на сайте: