Синдромы Прадера—Вилли и Ангельмана как модель изучения импринтинга

Выше указанные синдромы относятся к импритированным болезням, т. е. причиной их возникновения может быть наличие микроделеции околоцентромерной области длинного плеча 15 хромосомы либо однородительская дисомия 15 хромосомы. В случае делеции в материнской хромосоме или однородительской дисомии отцовского происхождения развивается синдром Ангельмана; если делеция наблюдается в отцовской хромосоме или однородительская дисомия материнского происхождения развивается синдром Прадера-Вилли.

Молекулярная организация хромосомного района 15(qll—ql3)

Наиболее частым хромосомным дефектом при СА и СПВ является интерстициальная делеция критического района 15(qll—ql3) протяженностью 4 м.п.н., который содержит кластер импринтированных генов (2— 3 м.п.н.) и неимпринтированную область (1—2 м.п.н.). Критическая для СПВ область занимает примерно половину района 15(ql 1— ql3) и содержит четыре белок-кодирующих гена (NDN, ZNF127, MAGEL2, SNRPN), а также семь генов, кодирующих нетранслируемые РНК: ZNF127AS, PAR5, PARSN, IPW, PARI, C15orf2, PWCR1. Все перечисленные локусы экспрессируются моноаллельно на хромосоме отцовского происхождения. Моноаллельная экспрессия на материнской хромосоме показана для двух генов — UBE3A и АТР10С, расположенных в дистальной части района 15(ql 1—ql3).

Клиническая характеристика синдрома Прадера—Вилли

Впервые синдром Прадера—Вилли (СПВ) был описан в 1956 г. Основными диагностическими признаками являются ожирение, мышечная гипотония, низкий рост, гипогонадизм, умственная отсталость различной степени выраженности и признаки дизэмбриогенеза (долихоцефалия, миндалевидный разрез глазных щелей, гипертелоризм, эпикант, микрогнатия, рыбообразный рот, высокое небо, диспластичные ушные раковины, акро-микрия, аномалии дерматоглифики и др). Для пренатального периода характерна слабая подвижность плода в отличие от нормально протекающей беременности, вследствие чего масса тела ребенка при рождении не превышает 2,8 кг. Неонатальному периоду свойственны гипорефлексия, скудное питание из-за ослабления глотательного и сосательного рефлексов. В результате глубокой гипотонии может возникнуть асфиксия. Затруднения при кормлении постепенно проходят к 6 мес. В течение первых 12—18 мес развивается неконтролируемая гиперфагия, которая вызывает множество соматических и физиологических проблем, в частности ожирение и сердечную недостаточность. Больные отстают в росте и развитии. Вторичные половые признаки если и появляются, то слабо выражены у обоих полов. Гипопигментация выявляется у 75 % больных. Продолжительность жизни составляет 25—30 лет. Взрослым больным свойственны эмоциональная лабильность, пониженные моторная активность и познавательная способность, гиперфагия и различные степени умственной отсталости. Необходимо отметить, что СПВ характеризуется широким клиническим полиморфизмом и встречаются неклассические формы заболевания. Поэтому необходимо дифференцировать СПВ от синдромов Коэна, Опица—Фриаса, Барде—Билля, Олбрайта и умственной отсталости, сцепленной с ломкой Х-хромосомой. Частота синдрома в различных популяциях составляет 1: 10000 —20 000 новорожденных. Основная масса случаев возникает спорадически, но встречаются и семейные формы. Риск повторного рождения ребенка с СПВ зависит от генетической причины заболевания в каждом конкретном случае.

Клиническая характеристика синдрома Ангельмана

Впервые синдром Ангельмана (СА) был описан в 1965 г. и получил название синдрома «счастливой куклы». Основными диагностическими признаками являются: микробрахицефалия с уплощенным затылком, большая нижняя челюсть, приоткрытый рот с выступающим языком, макростомия, редко растущие зубы, гипопигментация. Из неврологических проявлений наиболее характерны задержка умственного и моторного развития, атаксия, гипотония, судорожная готовность, гиперрефлексия и гиперкинезия. Приступы неконтролируемого смеха, хлопанье в ладоши и специфическое выражение лица предопределили название синдрома (MIM 105 830). В 1982 г. синдром получил теперешнее название. Диагностика в первые годы жизни затруднена, а в последующие годы синдром необходимо дифференцировать от синдромов Петерса—Пласа, Ретта и тригоноцефалии Опица. Гипопигментация отмечается у 40% больных и схожа с таковой при СПВ. Частота синдрома в популяции составляет 1:20 000.

Синдром Беквита-Видемана

Минимальными диагностическими признаками являются: макроглоссия, грыжа пупочного канатика, макросомия, насечки на мочках ушей, гипогликемия. Клиническая картина:наиболее часто у больных встречается макроглоссия и омфалоцеле (пуповинная грыжа или реже – расхождение прямых мышц живота).

Популяционная частота: 1: 10 000-12 000 новорожденных.

Клинические проявления: макросомия с увеличением мышечной массы и подкожного жирового слоя отмечается с рождения (длина новорожденных более 52 см, вес 4 кг и выше) или развивается постнатально. Возможны: умеренная микроцефалия, гидроцефалия, выступающий затылок, аномалия прикуса, гипоплазия верхней челюсти и относительная геперплазия нижней челюсти, экзофтальм, относительная гипоплазия орбит. Типичный признак – вертикальные бороздки на мочках ушей, встречаются также округлые вдавления на задней поверхности завитка. Часто имеются гемигипертрофия (увеличение одной половины тела: левой или правой). Со стороны кожи часто отмечаются пигментные невусы. Также характерна висцеромегалия (увеличение внутренних органов: гепатомегалия, нефромегалия, панкреатомегалия, кардиомегалия), описаны гиперплазия матки, мочевого пузыря, клитора, тимуса. Микроскопически в поджелудочной железе выявляют гиперплазию клеток островков Лангерганса, в почках - нефрогенную бластому, в надпочечниках – резкое увеличение размеров клеток и ядер. Описаны так же: двурогая матка, крипторхизм, диафрагмальная грыжа, неправильное деление легких на доли, дефект межжелудочковой перегородки, добавочная селезенка, незавершенный поворот кишечника. Костный возраст опережает паспортный, метафизы длинных трубчатых костей расширены, диафизы кольцевидно сужены. Возможно иммунодефицитное состояние. В 5% случаев развиваются злокачественные опухоли: опухоль Вильмса, рак надпочечников. Нарушения при исследовании крови: полицитемия, гипогликемия, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипокальциемия. Психическое развитие обычно соответствует возрасту, возможна умеренная умственная отсталость (в 15% случаев), связанная с гипогликемией.

Тип наследования: синдром Беквита-Видемана в настоящее время относится к болезням импритинга. Около 20% случаев обусловлены отцовской однородительской дисомией 11 хромосомы (т.е. при классическом кариотипировании – кариотип нормальный, структурных изменений 11 хромосомы не выявляется). В 2% случаев у больных выявляется частичная трисомия дистальной части короткого плеча хромосомы 11 отцовского происхождения. Описаны так же мутации в генах, так называемых «центрах импритинга» расположенных в дистальных участках короткого плеча хромосомы 11 (11р 15.5), в этом случае происходит «потеря импритинга»: т.е. теряется способность стирать отпечаток предшествующего поколения. Так если в оогенезе женщины не происходит замены «мужского» импринта на «женский» в 11 хромосоме отцовского происхождения, то в следующем поколении возникнет состояние, аналогичное отцовской однородительской,дисомии, которое будет проявляться клинической картиной синдрома Беквита-Видемана. В этой ситуации необходимо оценить статус аллельного метилирования генов (молекулярная диагностика) ответственных за возникновение данного синдрома.

Что делать, если нет взаимности? А теперь спустимся с небес на землю. Приземлились? Продолжаем разговор...

Что будет с Землей, если ось ее сместится на 6666 км? Что будет с Землей? - задался я вопросом...

Конфликты в семейной жизни. Как это изменить? Редкий брак и взаимоотношения существуют без конфликтов и напряженности. Через это проходят все...

Живите по правилу: МАЛО ЛИ ЧТО НА СВЕТЕ СУЩЕСТВУЕТ? Я неслучайно подчеркиваю, что место в голове ограничено, а информации вокруг много, и что ваше право...

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском гугл на сайте: