ВЫДЕЛЕНИЕ ТОКСИКАНТОВ ИЗ ОРГАНИЗМА
Понятия «элиминация» и «экскреция» обсуждены в начале главы.
Токсиканты могут экскретироваться (выводиться из организма в окружающую среду) через
легкие, с потом, слюной и желчью, грудным молоком, но преимущественно выводятся че-
рез почки. При разных обстоятельствах количество токсиканта, выведенного другими путями,
может быть сопоставимо с выделением через почки. Низкие концентрации ряда токсикантов
(например, наркотиков, металлов, экополлютантов) депонируются в ногти и волосы, где могут
быть определены с помощью химико-токсикологического анализа (см. гл. 5, 7—10 и электрон-
ное приложение).
Эндогенные соединения имеют оптимальные механизмы выведения. Эти же механизмы
действуют и для выведения токсикантов, близких по строению к эндогенным веществам, од-
нако если ксенобиотики значительно отличаются от них по структуре, то выводятся долго и
трудно, претерпевая значительную трансформацию своих молекул или надолго депонируются
в соответствующих тканях, например как ДДТ или свинец. Уровень экскреции токсикантов
определяется степенью их метаболических превращений в I и II фазах биотрансформации в
более полярные и тем самым более легко выводимые соединения, а также генетически де-
терминированной активностью Р-гликопротеина и транспортеров органических анионов и
катионов (см. табл. 4-16).
Выделяют 4 этапа элиминации токсикантов:
• 0 фаза — препятствие всасыванию токсикантов в кишечнике, осуществляемое Р-гликопро-
теином и белком MRP;
• I фаза биотрансформации;
• П фаза биотрансформации;
• III фаза — активная секреция токсикантов и или их метаболитов в мочу или желчь, осу-
ществляемая Р-гликопротеином, транспортерами органических анионов и катионов.
Если показатель липофильности нелетучего токсиканта позволяет ответить на вопрос,
насколько быстро будет он выведен из организма или не будет экскретирован вовсе, то
величина его молекулярной массы определяет основной путь выведения ксенобиотика. Со-
единения с молекулярной массой менее 300 Д выводятся в основном с мочой, а с массой выше
500 Д — главным образом с желчью. Для конъюгированных метаболитов необходимо учиты-
вать увеличение молекулярной массы за счет конъюгированной группы. Так, конъюгация с
глюкуроновой, серной кислотами, глицином и глутатионом увеличивает молекулярной массу,
соответственно, на 193, 96, 74 и 306 Д.
Экскреция почками
Почками экскретируется большинство продуктов нормального метаболизма и ббльшая часть
полярных токсикантов и гидрофильных метаболитов липофильных веществ. Процесс выделе-
ния через почки реализуется 3 механизмами: фильтрацией через гломерулярно-капиллярный
барьер, секрецией эпителия почечных канальцев и реабсорбцией клетками эпителия (см. гл.
2.4.4).
Путем фильтрации выделяются все низкомолекулярные вещества, находящиеся в растворен-
ном состоянии в плазме крови. Секреция эпителия почечных канальцев способствует выведе-
нию органических катионов и анионов. Реабсорбция включает пассивную обратную диффузию
всех жирорастворимых веществ, неионизированных молекул органических кислот, глюкозы,
лактата, аминокислот, мочевой кислоты, электролитов. Большое значение имеет рН мочи.
Клубочковая фильтрация
Около 140 мл плазмы крови в 1 мин отфильтровывается через гломерулярно-капиллярный
барьер.
Выделение в почечных клубочках является первой ступенью образования мочи и представ-
ляет собой пассивную фильтрацию плазмы через поры почечных клубочков. Размеры молекул
токсикантов определяют возможность их прохождение через поры и присутствия в первичной
моче (см. гл. 2.4.4). Вещества, связанные с белками плазмы, не могут проникать через поры.
Фильтрат содержит все составные части плазмы крови, имеющие размеры меньше, чем размеры
фильтрующих пор базальной мембраны. Скорость фильтрации может меняться в зависимости
от ряда факторов, например увеличиваться при повышении давления крови в гломерулярных
капиллярах или уменьшении содержания белка, особенно альбумина, в плазме крови. Липо- и
водорастворимость токсиканта или его метаболита в этом случае не является определяющей.
У здорового человека белки плазмы крови не подлежат фильтрации и через почки выделя-
ются лишь вещества, не связанные с белками. В крови, согласно закону действующих масс,
поддерживается равновесная концентрация свободной и связанной с белком форм токсиканта,
поэтому как только молекулы несвязанного токсиканта отфильтровываются, равновесие нару-
шается, что вызывает разрушение комплекса белок—токсикант и высвобождение токсиканта,
который опять отфильтровывается через гломерулярно-капиллярный барьер. Некоторые ве-
щества практически полностью отфильтровываются в клубочках почек в течение нескольких
часов. Прочно связанные в комплекс с белком токсиканты высвобождаются медленно, поэто-
му процесс их выделения затягивается (рис. 4-15).
Уровень выведения большинства токсикантов почками в основном зависит от степени
фильтрации в клубочках.
Фильтрация токсиканта в клубочках зависит от введенной дозы, накопления в тканях ор-
ганизма, степени связывания с белками плазмы крови и полярности соединения. Большое
значение для выведения имеют степень и скорость биотрансформации. Для полярных соеди-
нений распределение ограничивается плазмой крови. Липофильные токсиканты, легко прони-
 кая через мембраны, распределяются в различных тканях
организма. При биотрансформации полярные метаболи-
ты токсикантов возвращаются в кровоток и выводятся в
мочу.
Выведение ксенобиотиков и их метаболитов почками
представляет собой суммарный процесс активного ка-
нальцевого выделения и рН-зависимой диффузии. Не-
ионизированные формы вещества экскретируются клу-
бочковой диффузией (фильтрацией), а ионизированные
формы — почечными канальцами.
Канальцевая реабсорбция
(выделение и обратное всасывание
в почечных канальцах)
Суточный объем первичной мочи содержит большое
количество веществ, необходимых организму, таких как
глюкоза, аминокислоты, соли. До 99% первичной мочи с содержащимися в ней физиологичес-
ки необходимыми веществами подвергается реабсорбции в почечных канальцах. Это приводит
к значительному повышению концентрации растворенных в моче веществ и формированию
высокого градиента концентрации веществ между содержимым канальцев и плазмой крови, что
является движущей силой обратной диффузии веществ из первичной мочи в кровь. Реабсорб-
ция ксенобиотиков определяется теми же правилами, которые обусловливают проникновение
различных соединений через клеточные мембраны, т.е. липофильные соединения проникают
через мембраны легче, чем полярные. Липофильные токсиканты длительнее циркулируют в
организме, потому что реабсорбируются в большей степени, чем полярные, а выводятся с мо-
чой в меньшей степени, чем полярные.
Выделение ксенобиотиков в почечных канальцах селективное и может быть активным и
пассивным. Активное выделение, осуществляемое транспортерами органических катионов и
анионов, характерно для эскреции ионизированных органических оснований и кислот, вклю-
чая глюкурониды и конъюгированные сульфаты. Слабые электролиты выделяются по пассив-
ному механизму. Эти соединения липофильны в неионизированной форме. Быстро проникая
через мембраны стенок канальцев, они попадают в канальцевый проток, где часть их ионизи-
руется при величине рН протока и выводится с мочой, а остальная часть реабсорбируется.
Проницаемость канальцевого барьера сопоставима с проницаемостью слизистой оболочки
кишечника, поэтому легко резорбирующиеся вещества при приеме per os с трудом выводятся
через почки, так как реабсорбируются из первичной мочи обратно в кровоток, а затем вновь
из кровотока в первичную мочу. Барьер, образованный эпителием канальцев, межуточным
веществом и эндотелием капилляров, оплетающих стенку канальцев, затрудняет свободную
диффузию веществ (рис. 4-16).
Полярные токсиканты, легкорастворимые в плазме, отделяются от нее в основном за счет
фильтрации в почечных клубочках, концентрируются в канальцах и системой транспортеров
выводятся в мочу. Р-гликопротеин и транспортеры органических катионов и анионов (см.
табл. 4-16) участвуют в транспорте молекул токсикантов в мочу.
Выделение печенью
Билиарная экскреция обеспечивает удаление из организма ряда экзогенных и эндогенных
веществ, которые не выводятся почками. Желчные кислоты и глутатион являются основными
компонентами билиарной секреции. Печень — основной орган биотрансформации токсикан-
тов — выступает и как орган их экскреции в желчь через барьер, образуемый эндотелием пе-
ченочных синусов, базальной мембраной и гепатоцитами (см. гл. 2.4.2).
Экскреция ксенобиотиков осуществляется путем простой диффузии или активного транс-
порта (захват молекул токсиканта гепатоцитами и выделение их в желчь). Природа токсикан-
та — определяющий фактор выбора пути экскреции (см. табл. 4-16). Р-гликопротеин, белок
MRP и транспортеры органических катионов и анионов участвуют в активном транспорте
молекул токсикантов в желчь: Р-гликопротеин переносит преимущественно липофильные аро-
матические соединения с молекулярной массой 300—500 Д и вещества, имеющие аминогруппу;
MRP транспортируют конъюгаты с УФДК и глутатионом.
Желчь является важным объектом исследования при проведении химико-токсикологичес-
кого анализа. Для многих токсикантов установлено соотношение между концентрацией ксено-
биотика в крови и желчи (см. гл. 5)
Выделение через кишечник
Соединения, выделяемые с желчью, могут подвергнуться реабсорбции в кишечнике. В пер-
вую очередь будут реабсорбироваться токсиканты, которые не были метаболизированы в пече-
ни. Кишечная экскрекция протекает медленно и является способом выведения токсикантов,
не подвергающихся биотрансформации. С фекалиями выделяются вещества, образовавшиеся
в результате бактериальной биотрансформации, изменяющей структуру или форму токсикан-
та. В ряде случаев под воздействием кишечной флоры повышается способность токсиканта к
реабсорбции.
Таким образом, неполное всасывание токсиканта или его метаболита в ЖКТ, билиарная
экскреция без последующей реабсорбции в кишечнике или выделение слизистой оболочкой
ЖКТ приводит к кишечной экскреции ксенобиотика или его метаболита в фекалии. Соедине-
ния многих металлов выделяются с калом (см. гл. 8.5).
Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском гугл на сайте:
|
