Сдам Сам

ПОЛЕЗНОЕ


КАТЕГОРИИ







Выделение через органы дыхания





Легкими выводятся газы, летучие органические жидкости и летучие метаболиты (вещес-
тва, находящиеся при 37 °С в газовой фазе) некоторых нелетучих токсикантов. Летучий яд,
находясь в крови, проникает через альвеолярно-капиллярный барьер по механизму пассив-
ного транспорта и переходит из крови в выдыхаемый воздух. Специфической транспортной
системы экскреции, как полагают, в легких нет. Уровень выделения легкими летучих ядов
будет зависеть от их растворимости в плазме крови, градиента концентрации или парциаль-
ного давления между средами, а также эффективности легочной вентиляции и величины ле-
гочного кровотока. Зависимость между летучестью токсиканта и его растворимостью в крови
используется, в частности, при экспертизе алкогольного опьянения по выдыхаемому воздуху
(см. гл. 8.1 и электронное приложение).

Возможен способ легочной экскреции альвеолярно-бронхиальным путем. В этом случае
сурфактант, содержащий токсикант, выделяется в просвет дыхательных путей и выводится
вместе с адсорбированными на поверхности эпителия частицами аэрозоля из дыхательных
путей благодаря мукоцилиарному восходящему току в гортань, заглатывается и поступает в
ЖКТ.


Другие пути выведения токсикантов

Выведение токсикантов может осуществляться секретами экзокринных желез путем простой
диффузии (грудное молоко, пот, слезы), что позволяет использовать их в качестве биомаркеров
воздействия (см. гл. 2.4.1) и объектов исследования при проведении химико-токсикологичес-
кого анализа (см. гл. 5, 7—10).

Элиминация ксенобиотиков в молоко зависит от продолжительности их нахождения в ор-
ганизме. Липофильные токсиканты с большим периодом полувыведения, например инсекти-
циды, содержатся в молоке в значительных концентрациях. Доказаны экскреция токсикантов
(наркотиков, многих лекарственных препаратов, этанола и др.) в грудное молоко матери и
возможность таким образом отравления младенцев при грудном вскармливании.



Пути выведения токсикантов неорганической природы определяются их физико-химичес-
кими свойствами, сродством к эндогенным лигандам, зависят от многих факторов внешней и
внутренней среды организма. Например, фториды, ионы мышьяка разной степени окисления,
стронция замещают хлориды, ионы фосфора или кальция соответственно, нарушая тот или
иной важный для организма процесс. Поведение металлов в организме прежде всего связано с
сохранением металлолигандного гомеостаза и баланса элементов (см. гл. 8.5). Для одних эле-
ментов основной путь выведения — почки (стронций, ртуть, селен), для других — длительное
депонирование в костной ткани (свинец) или ЖКТ (мышьяк, сурьма). В главе 8.5 подробно
обсуждаются пути превращения в организме и токсичность многих элементов Периодической
системы.

Прогнозирование возможных экологических последствий, разработка эффективных мето-
дов контроля над состоянием окружающей среды должны основываться на знании законо-
мерностей поведения токсикантов в биосфере, особенностей их миграции по биологическим
цепочкам, обмена в организме животных и человека. Для оценки и прогнозирования токсичес-
кого эффекта необходимо знать, как изменяется во времени количество токсиканта в рассмат-
риваемом органе или ткани. Как правило, оно изменяется вследствие накопления и выведения
токсиканта (например, без учета депонирования). При однократном поступлении в барьерный
орган во всех остальных органах вначале преобладает накопление, а затем после достижения
максимального значения — монотонное выведение. Во многих случаях функцию удержания
токсикантов от времени можно выразить уравнением:

А, /\ = I А, • ехрЛ

где А, — количество вещества в органе или ткани ко времени t; А„ — количество вещества в
начале поступления; А, —доля общего количества вещества, которая выводится с константой
скорости \\ t — время, прошедшее с момента поступления вещества (часы, сутки); Е — сумма
экспоненциальных членов.

Выведение из организма остеотропных (депонирующихся в костной ткани) токсикантов
описывается уравнением:

г (t) = А,-,

где А — доля вещества, остающаяся в организме к концу 1-х суток; t — время наблюдения
после однократного поступления; п — параметр, зависящий от вида животного и химических
свойств токсиканта.

Экспоненциальные и степенные функции ранее использовались как удобные для аппроксима-
ции, наблюдавшейся в опыте в зависимости содержания токсикантов в организме от времени.

В настоящее время для оценки содержания токсикантов в организме используют высоко-
чувствительные методы их определения (например, ИСП-МС), комбинированные (гибрид-
ные) системы (например, ГХ-МС, ВЭЖХ-МС), иммунохимические и другие методы (см.
гл. 6). Тем не менее указанный выше расчетный способ используют для вычисления текущего,
кумулятивного и полного содержания радионуклидов в организме. Существует и другой метод
получения значений функции удержания г (t). Он основан на результатах экспериментального
исследования механизмов транспорта и метаболизма веществ и последующем моделировании
этих процессов.


Вместо заключения

В табл. 4-22 приведены 3 алгоритма предполагаемого поведения в организме токсиканта
органической природы в зависимости от липофильности ксенобиотика и его способности к
биотрансформации.

Таблица 4-22.Алгоритмы предполагаемого поведения токсиканта органической природы в организме


Гидрофильные вещества


Липофильные вещества


В результате малой способнос-
ти проникать через липидный
барьер мембран гепатоцитов
и в связи с этим недоступные
для ферментов печени такие
токсиканты практически не
метаболизируются
Через системный кровоток
попадают в почки, где филь-
труются в первичную мочу, и,
не реабсорбируясь в почечных
канальцах, выводятся с мочой

Высокая липофильность. Неспо-
собность к биотрансформации.

Легко достигают метаболитически
активные органы и ткани, в том
числе клетки печени, но в силу
своей химической природы не
способны трансформироваться в
более полярные продукты.
Часть веществ, которая подверг-
нется гломерулярной фильтрации,
будет полностью реабсорбирована
из почечных канальцев, так как

Средняя липофильность. Способ-
ность к биотрансформации.

Продолжительность нахождения в
организме способных к биотран-
сформации веществ определяется

1 скоростью образования их гидро-
фильных метаболитов
При высокой скорости биотранс-

I формации веществ в печени только
их незначительная часть попадет
в системный кровоток в неизме-
ненном виде, а оставшаяся часть


низкои из-за высокого процента связывания с белками плазмы. На длительное время останутся в организме

концентрация свободной фракции подвергнется пресистемной эли-
этих веществ в плазме крови будет | минации, действие которой может

быть настолько эффективным, что
вещества (например, нитроглице-

рин или лидокаин) практически
| не будут оказывать воздействия на
Морганизм при принятии per os_______


Реально влияние многих факторов может изменить в большей или меньшей степени модель
поведения вещества, однако общие закономерности сохранятся.

К факторам, влияющим на метаболизм токсикантов, относят естественные факторы (гене-
тические особенности, пол, возраст, питание, вредные привычки, окружающая среда); пато-
логические изменения органов, изменение активности ферментов под влиянием экзогенных
веществ (см. электронное приложение).

О влиянии генетических факторов было сказано выше (см. табл. 4-18, 4-19 и гл. 3).

Токсиканты могут быть субстратами, ингибиторами или индукторами ферментов, участ-
вующих в реакциях биотрансформации. Нередко один и тот же токсикант можно отнести к
нескольким из указанных категорий.

В табл. 4-23 приведена краткая характеристика индукторов и ингибиторов ферментов, вли-
яющих на метаболизм токсикантов.

Таблица 4-23.Характеристика индукторов и ингибиторов ферментов, влияющих на метаболизм токси-
кантов


Индукторы ферментов


Ингибиторы ферментов


Общие признаки:

высокая липофильность;

активное взаимодействие с ферментами;

длительный Т|/2
Самый сильный из известных индукторов моно-
оксигеназ — 2,3,7,8-тетрахлородибензо-р-диоксин
(ТХДД), эффективная доза 1 мкг/кг
Известно более 250 подобных веществ:

барбитураты;

полициклические и хлорированные;
углеводороды;

дифенилы;_______________________________________

Метирапон, 7,8-бензофлавон, кобальт, SKF-525
и др.

1. Обратимые ингибиторы прямого действия:
эфиры, спирты, лактоны, изоцианаты, фенолы,
антиоксиданты, производные пиридина.

2. Обратимые ингибиторы непрямого действия:
производные бензола, арилалкиламины, алкил-
амины, ароматические амины, гидразин.
Оказывают влияние через промежуточные про-
дукты своего метаболизма.

3. Необратимые ингибиторы, разрушающие
цитохром Р450:_________________________________



4.5. ВТОРИЧНЫЙ МЕТАБОЛИЗМ

Посмертные метаболические процессы, называемые вторичным метаболизмом, подразделя-
ют на аэробные (тление, мумификация) и анаэробные (гниение, путрификация), в результате
которых претерпевают изменения экзогенные вещества и более 1300 эндогенных соединений.
Под действием специфических бактериальных гидролитических ферментов — катепсинов про-
исходит аутолиз — самопериваривание клеток. Через несколько часов после смерти бактерии
кишечника проникают через его стенку и по кровеносным сосудам распределяются по всему
трупу, при этом кислотность среды и активность катепсинов возрастают, наступает процесс
путрификации органов и тканей.

Примеры реакций вторичного метаболизма эндогенных соединений:

• Жиры, аминокислоты -» СН3ОН, С2Н5ОН -> альдегиды —> кислоты

• Глюкоза—> С3Н7ОН, С4Н9ОН, СН3ОН—> альдегиды —» кислоты

• Лейцин -> С5НиОН-> альдегиды -> кислоты

• Валин —> изо-С4Н9ОН —» альдегиды кислоты

Химический состав продуктов вторичного метаболизма эндогенных соединений (фона) за-
висит от времени разложения трупного материала, наличия влаги, доступа воздуха, бактериаль-
ной флоры и других факторов.

Тление — аэробный процесс относительно быстрого разложения — приводит к образо-
ванию веществ, более токсичных, чем образующиеся при анаэробном процессе — гниении.
Мумификация сопровождается образованием жировосковых веществ, и в течение длительного
времени токсиканты сохраняются в неизмененном состоянии.

При вторичном метаболизме продолжаются процессы детоксикации ксенобиотиков путем
гидроксилирования, метилирования, конъюгации и т.д.

Катализаторами этих процессов являются специфические ферменты, образующиеся толь-
ко после смерти. Особенность вторичного обмена — отделение образовавшихся продуктов от
протоплазмы и сохранение (запасание) вне клетки или в метаболически неактивных частях
клетки.

При вторичном метаболизме белков идут процессы дезаминирования, декарбоксилирова-
ния, биосинтеза:


 
 

I. Дезаминирование

 

 

2. Декарбоксилирование

 

 

3. Биосинтез, например из
триптамина образуются алкало-
иды гармин и гарман


 

барбитуровая 5-метилбарбитуровая
кислота кислота

Реакции трансформации различных азотсодержащих веществ приводят к получению ами-
нов:

-N02 -> -NH2
-N=N- -> -NH2
-N03 -> -NH2

При проведении первого этапа химико-токсикологического анализа (скрининг) разложив-
шегося трупного материала можно получить ложноположительные результаты за счет содер-
жания большого количества низкомолекулярных соединений, дающих с искомым (подоз-
реваемым) токсикантом идентичные результаты. Поэтому экспертиза загнившего трупного
материала требует особых способов пробоподготовки образцов (см. гл. 5, 7—11 и электронное
приложение).

Основные процессы превращения токсикантов в трупном материале — окисление, восста-
новление, дезаминирование, декарбоксилирование, десульфирование. Сохраняемость токси-

кантов в трупном материале различна и зависит от ряда факторов, в первую очередь от приро-
ды токсиканта:

• органические вещества разлагаются быстрее, чем неорганические соединения;

• органические вещества разлагаются быстрее, чем в живом организме, например сложные
эфиры или амиды в трупном материале практически не обнаруживаются, за исключением
кокаина и атропина;

• ионы металлов переменной степени окисления восстанавливаются до более низкой степени
окисления.


Втабл. 4-24 приведены примеры сохраняемости токсикантов в трупном материале.









Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском гугл на сайте:


©2015- 2019 zdamsam.ru Размещенные материалы защищены законодательством РФ.