Лечение болезни Паркинсона и синдрома паркинсонизма

Болезнь Паркинсона (БП) – хроническое прогрессирующее заболевание нервной системы. Поскольку этиология БП на сегодняшний день выяснена не до конца, не существует этиотропного лечения заболевания. Терапия БП направлена на коррекцию симптомов болезни и замедление прогрессирования процесса. В основе патологического процесса – прогрессирующая гибель нейронов нигро-стриарного комплекса, дефицит дофаминергической, преобладание холинергической медиации. Основным методом лечения БП является фармакотерапия, которая направлена на устранение этого дисбаланса. Выделяют следующие группы противопаркинсонических препаратов: 1) холинолитики; 2) препараты леводопы; 3) амантадины; 4) агонисты дофаминергических рецепторов; 5) антидепрессанты; 6) ингибиторы моноаминоксидазы; 7) КОМТ-ингибиторы; 8) другие препараты.

Более ста лет для лечения БП используются холинолитики. В настоящее время применяются только синтетические холинолитики с более избирательным центральным действием. Препараты блокируют холинергические рецепторы, а также оказывают тормозное влияние на процесс обратного поглощения дофамина пресинаптическими структурами, потенцируют эффект леводопы при комбинированной терапии. Назначение холинолитиков оправдано в первую очередь в тех случаях, когда ведущим симптомом заболевания является тремор покоя. Умеренно эффективны в отношении тремора, в меньшей степени – ригидности, не оказывают существенного влияния на гипокинезию. По некоторым данным эффективны не более чем в 20% случаев. Показаны пациентам молодого и среднего возраста (до 65 лет) с преимущественно дрожательной формой паркинсонизма, у которых отсутствуют когнитивные расстройства. Наиболее широкое распространение получил тригексифенидил (циклодол, паркопан, артан). Несколько менее эффективен, чем циклодол, но более безопасен в плане когнитивных побочных эффектов – бипериден (акинетон, тасмолин). Дексетимид (тремблекс) – пролонгированный препарат, оказывает мощный антихолинергический эффект с частыми и выраженными побочными реакциями. Рекомендуют и другие холинолитики – трипериден (норакин), бензтропин (когентин), т.д. Возможны следующие побочные эффекты холинолитиков: 1) периферические – сухость во рту, задержка стула и мочеиспускания (противопоказаны при аденоме предстательной железы), повышение АД, тахикардия, нарушение аккомодационной функции (противопоказаны при глаукоме); 2) центральные (обусловлены холинергическим дефицитом в лобных долях и гиппокампе) – дизартрия, головокружение, атаксия, сонливость, когнитивные расстройства (снижение памяти, интеллекта), др.

Воздействовать на активность дофаминергической системы, учитывая ее дефицит при паркинсонизме, можно (принципы заместительной терапии): 1) повышением содержания дофамина в мозге; 2) усилением процесса высвобождения дофамина из пресинаптического пространства; 3) прямой стимуляцией постсинаптических рецепторов, чувствительных к дофамину; 4) торможением процесса обратного поглощения дофамина пресинаптическими структурами; 5) уменьшением процессов разрушения дофамина.

Решение первой задачи достигается постоянным пероральным введением препаратов леводопы. Сам дофамин (ДА) не может быть использован для этой цели, так как он плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Применяется его метаболический предшественник – диоксифенилаланин (ДОФА), который, проникая в ЦНС, подвергается декарбоксилированию и превращается в дофамин, восполняя его дефицит. Существуют три поколения препаратов леводопы. В последние годы чистая леводопа (первое поколение) для лечения паркинсонизма не применяется в связи с высокой токсичностью. Явным (почти исключительным) предпочтением пользуются препараты леводопы в комбинации с ингибитором декарбоксилазы. Ингибиторы декарбоксилазы не проникают через гематоэнцефалический барьер, блокируют превращение леводопы в дофамин только на периферии, потенцируя тем самым церебральные эффекты дофамина. Среди ингибиторов дофадекарбоксилазы в настоящее время применяют бенсеразид и карбидопу. Созданы лекарственные формы, в которых леводопа и ингибиторы декарбоксилазы соединены в строго определенных пропорциях, оптимальных для достижения лечебного эффекта. Речь идет о мадопаре (комбинация леводопы и бенсеразида в соотношении 4:1) и накоме (леводопа/карбидопа – 10:1). Аналоги накома – синемет, синдопа, тидомет, др. Лечение начинают с суточной дозы 125 мг. Препарат принимают после еды. Через каждую неделю постепенно увеличивают дозу на 125 мг до достижения оптимальной суточной дозы, которая обычно составляет 3-4 таблетки в сутки. После этого показаниями к дальнейшему увеличению суточной дозы являются отсутствие побочных эффектов и признаки продолжающегося улучшения состояния, хорошая откликаемость процесса. В настоящее время существуют препараты леводопы третьего поколения (мадопар – быстродействующий, пролонгированный, синемет – пролонгированный). Уникальной формой является Мадопар-125-растворимый (диспергированный – быстрого действия), который особенно показан больным с утренней дискинезией, с нарушением глотания и побочными эффектами леводопы. Пролонгированные препараты леводопы применяют главным образом для коррекции двигательных флюктуаций и дискинезий, связанных с колебаниями концентрации препаратов в плазме. Леводопотерапия назначается в возрасте 60 лет и старше, а также, когда прогрессирующий паркинсонизм приводит к существенному двигательному дефициту, который не корригируется холинолитиками, амантадином, другими препаратами. К сожалению, возможны побочные эффекты леводопы: 1) желудочно-кишечные (тошнота, рвота, потеря аппетита и массы тела); 2) сердечно-сосудистые (тахикардия, аритмия, стенокардия, ортостатическая гипотензия); 3) психические (депрессия, бред, галлюцинации, др.); 4) неврологические, которые складываются из сочетания дискинезий и специфических феноменов колебания двигательной активности (моторных флюктуаций).

Наиболее широко распространенным препаратом для решения второй задачи является амантадина гидрохлорид (мидантан, симметрел, вирегит). Единственная в мире форма противопаркинсонических препаратов для внутривенного действия – ПК-Мерц; в дозе 100-200 мг через 8 часов в течение 3-7 дней используется для коррекции акинетических кризов. Мидантан стимулирует высвобождение дофамина из нейрональных депо и повышает чувствительность рецепторов к дофамину и норадреналину. Не исключено также, что мидантан тормозит обратное поглощение дофамина пресинаптическим нейроном, обладает Н-холинолитической активностью, в эксперименте показан его нейропротекторный эффект. Препарат устраняет преимущественно акинетико-ригидный синдром и в меньшей степени влияет на тремор, потенцирует эффект леводопы и при комбинированном лечении позволяет добиться эффекта при использовании леводопы в более низких дозах. По данным ряда авторов, положительное влияние мидантана на отдельные симптомы паркинсонизма и на синдром в целом можно выявить более чем у 60% больных. Наиболее эффективна комбинация мидантана с леводопой и холинолитиками. Лечение проводят курсами (2-4 месяца) по 100 мг 2-4 раза в день. Оптимальная суточная доза – 300 мг в день. При длительном применении мидантана возможны побочные эффекты: цефалгия, нарушение сна, диспепсия, аффективные расстройства, дизартрия, своеобразный синдром деколорации кожи – «мраморность» кожи дистальных отделов конечностей.

Для лечения паркинсонизма также используются агонисты дофамина. Эффективность их действия не зависит от состояния пресинаптического нейрона, дегенерирующего при паркинсонизме, так как это прямые стимуляторы постсинаптических рецепторов, чувствительных к дофамину. Обладают пролонгированным действием, поэтому пригодны для уменьшения или предотвращения моторных флюктуаций, «on-off» (включения-выключения)-феномена. Препараты обладают способностью прямой стимуляции специфических Д₁, Д₂, Д₃-рецепторов и обеспечивают равномерный синтез и высвобождение дофамина. Установлено, что дофаминовые агонисты (ДА) не выделяют свободные радикалы и тем самым не индуцируют оксидантный стресс. Ранее широко применялся бромокриптин (парлодел, бромергон), другие эрголиновые ДА (лизурид, перголид, каберголин). В последующие годы эти препараты в связи с их высокой токсичностью практически вытеснены неэрголиновыми ДА (прамипексол, ропинирол, пирибедил, др.). Неэрголиновые ДА более безопасны в плане побочных эффектов, оказывают более избирательное центральное антитреморное действие, в основном на Д₂, Д₃-рецепторы.

К ингибиторам пресинаптического обратного поглощения норадреналина и дофамина относят трициклические антидепрессанты. При паркинсонических синдромах с преобладанием в клинической картине гипокинезии показаны антидепрессанты активирующего действия – мелипрамин (имизин). При преобладании дрожания показан препарат подавляющего действия – амитриптилин. При их применении возможны побочные холинолитические эффекты. Некоторые авторы рекомендуют для лечения паркинсонизма в сочетании с депрессией и прогрессирующей вегетативной недостаточностью флуоксетин (прозак) – селективный ингибитор обратного захвата серотонина. На симпозиуме в г. Лондон представлены сообщения о противопаркинсоническом, антидепрессивном и вегетостабилизирующем эффектах препарата при применении в небольших дозах (20 мг до 13:00). При этом флуоксетин достоверно предотвращает ортостатическую гипотензию, значительно урежает падения больного.

Известно, что дофамин в синаптической щели воздействует на рецепторы, расположенные на постсинаптической мембране, а неиспользованная часть медиатора (около 90%, по данным некоторых авторов) либо поглощается обратно пресинаптическими структурами, либо инактивируется с помощью моноаминоксидазы (МАО) или катехол-О-метил-трансферазы (КОМТ). Применение ингибиторов этих энзимов способствует накоплению дофамина в синаптической щели.

В настоящее время все известные энзимы МАО разделяют на две группы – МАО-А, МАО-В. МАО-А дезаминирует норадреналин и серотонин, МАО-В участвует в метаболизме дофамина и некоторых других веществ. В последнее время для лечения паркинсонизма применяются ингибиторы МАО-В. Ингибитор МАО-В – селегилин (депренил, юмекс, эльдеприл, ниар), который в комбинации с препаратами леводопы значительно потенцирует эффект последних. 5 мг утром – начальная доза; 5-10 мг в сутки в 2 приема (до 13:00) – средняя терапевтическая доза. Оказывает также антидепрессивный, нейропротекторный эффект, защищает мозг от окислительного стресса.

Швейцарской фирмой Хоффман-Ля Рош предложены новые антипаркинсонические препараты – КОМТ-ингибиторы. Механизм их действия связан с угнетением влияния КОМТ-фермента. Препараты хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер, препятствуя метилированию дофамина (ДА), потенцируется их церебральный эффект. Возможны 2 уровня действия КОМТ-ингибиторов: 1) периферический (желудочно-кишечный тракт и кровеносное русло); 2) центральный (головной мозг). Среди этих препаратов известны: 1) толкапон (обладает как центральным, так и периферическим эффектом) – табл. 100 и 200 мг; 50 мг 2 раза в день (начальная доза); 200-400 мг в 1-2 приема (средняя терапевтическая доза); 2) энтакапон (периферического действия) – табл. 100 мг; 100 мг 2 раза в день – начальная доза; 200 мг в сутки в 2 приема – средняя суточная доза. В качестве монотерапии – малоэффективны, в комбинации с препаратами леводопы позволяют значительно уменьшить разовую и суточную дозы и моторные флюктуации.

Для лечения любых видов дрожания, в том числе паркинсонического, применяются и другие препараты, например, ß-адреноблокаторы – под строгим контролем АД и пульса (не менее 60 уд/мин.); начальная доза – 40 мг в сутки (по 20 мг 2 раза в день). Если нет побочных эффектов, дозу увеличиваем до 80 мг/сутки, если при 80 мг нет положительной динамики, нет смысла дальше увеличивать дозу. ß-адреноблокаторы можно комбинировать с транквилизаторами для лечения дрожания. Иногда используются ГАМК-ергические препараты – клоназепам, баклофен, вальпроаты в среднесуточных обычных дозах. Витамин В₆ усиливает влияние ГАМК, иногда используется для лечения паркинсонизма, но он не сочетается с леводопосодержащими препаратами, так как снижает эффективность их действия. При лечении паркинсонизма используют большие дозы витамина В₆ – 1000-1500 ед., при этом витамин В₆ может вызвать или усилить оральные гиперкинезы.

Побочные эффекты противопаркинсонической терапии подразделяют на: 1) ранние, которые возникают на фоне приема препарата – тошнота, диспепсические расстройства, головокружение и т.д.; 2) поздние – через 3-9 лет от начала заместительной терапии, например, синдром включения-выключения – «on-off»-феномен.

Выделяют также ятрогенные осложнения при лечении паркинсонизма: 1) снижение порога для побочного эффекта (появляется побочный эффект – врач снижает дозу, затем на меньшей дозе возникают побочные эффекты); 2) снижение эффективности лечения – привыкание к препарату (сокращается время действия препарата, время между приемами; больной повышает суточную дозу – замкнутый круг – новые побочные эффекты); 3) флюктуация двигательного дефекта – «on-off»-феномен (то активен, то застывает, как кукла); внезапное растормаживание (в основе – изменение чувствительности постсинаптических рецепторов к колебаниям содержания суточной дозы; 4) ортостатическая гипотензия, обморочные состояния на фоне приема препаратов леводопы; 5) психические расстройства – острые психозы – результат хода заболевания, лечения леводопосодержащими или другими психотропными противопаркинсоническими препаратами.

Нелекарственные методы лечения паркинсонизма: 1) фототерапия; 2) депривация сна; 3) электросудорожная терапия; 4) лечебная физкультура; 5) психологическая реабилитация больных; 6) нейрохирургическое лечение; 7) диета. Медленный, но неуклонно прогрессирующий рост заболеваемости, все еще недостаточная эффективность лечения, прогредиентное течение, тяжелая инвалидизация – все это превращает паркинсонизм в серьезную социальную проблему, требующую всестороннего и интенсивного изучения, что определяет актуальность этой проблемы.

ЧТО ПРОИСХОДИТ, КОГДА МЫ ССОРИМСЯ Не понимая различий, существующих между мужчинами и женщинами, очень легко довести дело до ссоры...

ЧТО ТАКОЕ УВЕРЕННОЕ ПОВЕДЕНИЕ В МЕЖЛИЧНОСТНЫХ ОТНОШЕНИЯХ? Исторически существует три основных модели различий, существующих между...

Что делать, если нет взаимности? А теперь спустимся с небес на землю. Приземлились? Продолжаем разговор...

Конфликты в семейной жизни. Как это изменить? Редкий брак и взаимоотношения существуют без конфликтов и напряженности. Через это проходят все...

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском гугл на сайте: