Клеточные механизмы реактивности и резистентности

Реактивность клеток любой ткани определяется уровнем и характером метаболизма. Различные биологически активные вещества (нейромедиаторы, гормоны эндокринных желез, тканевые гормоны) являются сигналами, действующими на клетки. Чувствительность к этим сигналам обеспечивается существованием специальных рецепторов, расположенных на поверхности (в цитоплазматической мембране) или внутри клетки. Рецепторные белки содержат локус, взаимодействующий с соответствующим биологически активным веществом (лигандом) и характеризующийся высокой специфичностью и аффинностью. Специфичность рецептора - свойство различать молекулы с минимальными структурными модификациями. Аффинность - способность рецептора взаимодействовать с соответствующим веществом при его низкой концентрации (в нано- и пикограммах). Специфичность и аффинность рецепторов обеспечивают узнавание биологического сигнала, начиная с его низких значений. Взаимодействие с лигандом приводит к активации рецептора, которая, в свою очередь, вызывает серию биохимических изменений, продуцирующих физиологический ответ.

В настоящее время установлены рецепторы для большинства активных веществ. При этом в зависимости от локализации рецепторов выделяют мембранный тип рецепции и внутриклеточный, разделяющийся в свою очередь на цитозольный и ядерный варианты (рис.8).

Этот тип рецепции характерен для нейромедиаторов и пептидных гормонов. Рецептор встроен в цитоплазматическую мембрану, активируется при взаимодействии с лигандом и передает биологическую информацию внутрь клетки, вызывая ее ответ через вторичные мессенджеры (посредники) (рис. 6). В настоящее время главными системами вторичных мессенджеров являются:

1. Циклические нуклеотиды - аденозинмонофосфат (цАМФ) и гуанозинмонофосфат (цГМФ).

2. Фосфатидилинозитоловая система, включающая ионы кальция и диацилглицерол.

Формирование клеточного ответа на сигнал при участии циклических нуклеотидов включает следующие взаимодействия. Активный комплекс «лиганд + рецептор» вызывает активацию соответствующей каталитической циклазы: аденилатциклазы или гуанилатциклазы (в зависимости от специализации рецептора), которая способствует образованию из АТФ (или ГТФ) циклического АМФ (или ц-ГМФ). При этом активируется соответствующая протеинкиназа, которая в свою очередь активирует синтез и фосфорилирование клеточных белков и ферментов, а также синтез рибонуклеиновых кислот. По современным представлениям фосфорилирование является одним из основных биохимических механизмов регуляции функциональной активности белков.

Специфические биологические эффекты, вызванные увеличением внутриклеточного содержания циклических нуклеотидов, зависят от генетической экспрессии соответствующего типа клетки, т.е. потенциальных субстратов, подлежащих фосфорилированию. Например, повышение содержания ц-АМФ в печеночных клетках приводит к гликогенолизу и глюконеогенезу, а в клетках коры надпочечников - к увеличению синтеза стероидных гормонов. Следует отметить при этом явление амплификации (прогрессивного усиления) сигнала, возникшего при взаимодействии лиганда с рецептором. Однако эффекты циклических нуклеотидов регулируются в своей выраженности и продолжительности не только количеством лиганда и свойствами рецептора, но и механизмом инактивации циклических нуклеотидов: она обеспечивается специальными ферментами - фосфодиэстеразами, вызывающими превращение циклических нуклеотидов в обычные (нециклические). Прекращению эффектов ц-АМФ и ц-ГМФ способствует также их удаление из клетки.

Циклический АМФ - внутриклеточный медиатор для многих гормонов, включая адренокортикотропный, антидиуретический, меланоцитостимулирующий, паратиреоидный, кальцитонин и др., а также для β-адренергических катехоламинов. Через ц-ГМФ оказывают свое действие холинергические агенты, β-адренергические катехоламины, гонадотропин-рилизинг гормон, окситоцин, соматостатин и другие биологически активные вещества.

От содержания циклических нуклеотидов зависит внешняя деятельность клетки. Так, повышение уровня ц-АМФ подавляет выделение медиаторов аллергической реакции, синтез реагинов, снижает тонус гладкой мускулатуры, проницаемость лизосомальных мембран, т. е. уменьшает внешнюю деятельность клетки. Повышение же уровня ц-ГМФ вызывает противоположные эффекты. Имеются данные о том, что противоположное действие циклических нуклеотидов в некоторой степени определяется их разной зависимостью от концентрации ионов кальция.

В этой системе активация рецептора в результате взаимодействия с лигандом вызывает в свою очередь активацию фосфоинозитидазы (фосфолипазы С) с последующим гидролизом фосфолипидов мембраны и образованием фосфатидил-инозитола-4, 5-дифосфата, который служит источником для образования двух посредников: инозитол-1,4,5-трифосфата и диацилглицерола.

А. Инозитол-1, 4, 5-трифосфат дает начало следующей цепи процессов:

выход ионов кальция из эндоплазматического ретикулума

образование активного комплекса «кальций + кальмодулин»

активация «кальций + кальмодулин»-зависимой протеинкиназы

Б. Диацилглицерол с участием кальция активирует протеинкиназу С, модулирующую проницаемость ионных каналов мембран, и является источником эйкозаноидов (простагландинов и лейкотриенов), которые могут быть вторичными мессенджерами для внутриклеточных процессов и участвуют в межклеточной сигнализации.

Таким образом, практически все эффекты этой системы связаны с участием ионов кальция, которые играют роль универсального вторичного мессенджера.

Через фосфатидилинозитоловую систему осуществляется действие ангиотензина-2 на синтез альдостерона, действие факторов, активирующих лейкоциты, и другие эффекты.

Некоторые клеточные рецепторы содержат тирозинкиназную активность в своем составе. Лиганд, связываясь с внеклеточным доменом рецептора, приводит к аллостерической активации внутриклеточного белкового домена с тирозинкиназной активностью, которая опосредует все биологические эффекты. В частности, этот класс энзимов может опосредовать процессы роста клеток. Мембранные рецепторы для инсулина, инсулиноподобного фактора роста, эпидермального фактора роста, колоний-стимулирующего фактора макрофагов могут быть примером использования такого механизма.

Различают два вида внутриклеточной рецепции: цитозольный и ядерный.

1. Цитозольный тип рецепции характерен для стероидных гормонов, хорошо растворимых в липидах. Они взаимодействуют с мембраной, вызывая специфические конформационные и функциональные изменения, и проникают внутрь клетки. Дальнейшая последовательность событий:

взаимодействие гормона со специфическим рецептором

транслокация комплекса в ядро и связывание с хроматином

регуляция транскрипции специфических генов

2. Ядерный тип рецепции установлен для тиреоидных гормонов. После проникновения через цитоплазматическую мембрану они достигают ядра, взаимодействуют с рецептором и усиливают экспрессию генетической информации. При этом увеличивается синтез специфических нуклеиновых кислот, кодирующих энзимы и обеспечивающих специфичность биологического ответа.

Особенности тканевой реактивности и резистентности высших организмов зависят также от количества в ткани сульфгидрильных групп (глутатион, цистеин и др.), которые связаны с процессами окисления и активируют ферменты, участвующие в процессах роста и размножения. От количества сульфгидрильных групп зависит чувствительность тканей к действию химических веществ и их устойчивость к этому действию.

ЧТО ПРОИСХОДИТ ВО ВЗРОСЛОЙ ЖИЗНИ? Если вы все еще «неправильно» связаны с матерью, вы избегаете отделения и независимого взрослого существования...

ЧТО ПРОИСХОДИТ, КОГДА МЫ ССОРИМСЯ Не понимая различий, существующих между мужчинами и женщинами, очень легко довести дело до ссоры...

ЧТО ТАКОЕ УВЕРЕННОЕ ПОВЕДЕНИЕ В МЕЖЛИЧНОСТНЫХ ОТНОШЕНИЯХ? Исторически существует три основных модели различий, существующих между...

Что делает отдел по эксплуатации и сопровождению ИС? Отвечает за сохранность данных (расписания копирования, копирование и пр.)...

Не нашли то, что искали? Воспользуйтесь поиском гугл на сайте: